王洪武教授“2018年ASCO见闻”
第54届美国肿瘤学年会（ASCO）于当地时间2018年6月1日—2018年6月5日在美国芝加哥麦考密克（McCormick）展览中心圆满落幕。参会人数接近40000人。
会议期间，共有来自全球各地的超过 6254 份摘要和2515篇研究口头报告在会议中呈现，其中中国贡献了500份摘要，5篇在大会上做了口头报告。今年大会主题是“传递新知：拓展精准医学疆域（Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine）”。在本次ASCO年会上公布了多项肿瘤领域的重磅研究，特别是免疫治疗光彩依旧。
免疫治疗联合化疗可作为鳞癌患者一线的标准治疗
近年来，针对免疫检查点信号特别是细胞程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1) 通路药物的成功研制，产生了许多恶性肿瘤的临床治疗模式-免疫疗法，能使患者明显获益。至今已有3种针对PD-1/PD-L1通路的药物被美国食品和药品管理局(FDA) 批准上市: 纳武单抗Opdivo(Nivolumab)、默克公司（Merck）的派姆单抗Keytruda (Pembrolizumab)以及阿特朱单抗Tecentriq（Atezolizumab）。随着研究不断深入，PD-1/PD-L1单抗在晚期 NSCLC 的治疗中已被证实有效，目前已作为一线治疗方案使用。不过，在所有接受 PD-1/PD-L1单抗治疗的患者中，依然只有少数( 20% ～ 30% ) 患者显示出疗效，加上高昂的价格以及难以预知的毒副作用，使得 PD-1/PD-L1单抗的应用受到一定的限制。
在KEYNOTE-042试验中（Gilberto Lopes教授），研究人员们发现与标准化疗相比，Keytruda（帕博利珠单抗）单药作为一线疗法，在多个患者群体中都显著延长了总生存期（OS），且疗效随着PD-L1表达水平的提高而上升。试验选择未治疗的局部晚期或有远处转移的病人，PD-L1 TPS≥1%，无EGFR或ALK敏感基因突变。1274例患者1：1随机分组，一组单用200mg，Q3W，35个周期，另一组卡铂联用紫衫醇（图1，2）。
图1 KEYNOTE-042 实验设计
图2 KEYNOTE-042 研究方案的分布
在PD-L1表达水平大于50%的患者群体里，化疗组的中位OS为12.2个月，而Keytruda组的数据为20.0个月，提升幅度超过60%（图3）。在其它两组中有明显疗效（图4，5）。可以确定的是，在PD-L1 TPS≥1%的患者中，单药帕博利珠单抗也可作为一种选择；对于＜1%的患者，免疫联合化疗则是首选方案。对于那些不想进行化疗的患者，单独的免疫治疗是一个很好的选择。对于有较大疾病负荷的患者，如需要确保控制疾病进展，那么免疫联合化疗的方案可能更好。
图3 PD-L1表达水平大于50%时的OS
图4 PD-L1表达水平大于20%时的OS
图5 PD-L1表达水平（TPS）≥1%时的OS
在PD-L1是阳性（≥1%肿瘤细胞阳性）的患者，使用Keytruda的患者中位生存时间是16.7个月，而化疗组只有12.1个月，免疫药物比现在的标准化疗更优，死亡风险降低了19%。两年生存率Keytruda组39.3%，而化疗组是28.0%，存活率提高了11.3%（图4）。
中位持续缓解时间（DoR）：化疗组是8.3个月，而免疫组长达20.2个月，是化疗组的两倍以上！(图6）
图6 PD-L1表达水平（TPS）≥1%时的DoR
需要强调的是，Keytruda一线并不适用于所有肺癌患者。最值得尝试的患者应该符合三个关键词：“非小细胞肺癌”，“无EGFR或ALK突变”，“PD-L1阳性” 。越来越多临床数据显示，携带常见EGFR或ALK基因突变的肺癌患者，对PD1类免疫药物的响应率非常低，效果远不如靶向药物。如果盲目联用靶向药和免疫药，不仅不增加疗效，还可能造成致命的毒副作用,原理尚未完全清楚。
不同肿瘤会选择不同的机理来逃避免疫系统监控，其中有一类肿瘤是靠高表达PD-L1蛋白。高表达的PD-L1蛋白能结合免疫细胞上的PD1蛋白，产生抑制信号，阻止免疫细胞的活性。Keytruda这类PD1抑制剂，能拆散PD1和PD-L1的结合，破坏癌细胞和免疫细胞的“和谐关系”，从而激活免疫系统。因此，如果发现肿瘤是PD-L1阳性，那它就可能依靠PD1/PD-L1这个系统来逃避免疫系统攻击，Keytruda起效概率大。相反，如果是PD-L1阴性，那癌细胞就可能是靠其它方式逃脱免疫系统监管的，这时使用PD1免疫药物可能无效。临床数据确实显示，PD1免疫药物，包括Keytruda，对PD-L1阳性的肿瘤效果较好，但对PD-L1阴性肿瘤效果不佳，甚至不如化疗。
KEYNOTE-407研究（Luis G. Paz-Ares教授）：本研究（NCT02775435）是一个随机、安慰剂对照的全球III期临床研究。共纳入560例初治、晚期非小细胞肺鳞癌患者，在一线治疗中应用帕博利珠单抗联合化疗（紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合卡铂）对比单纯化疗，先给予免疫治疗，后再进行化疗，一共四周期（图7）。患者随机分入2组，一组为4周期卡铂（6mg/ml/min）+紫杉醇（200mg/m2,每三周一次）/白蛋白紫杉醇（100mg/m2,每周一次）联合帕博利珠单抗；另一组使用4周期化疗+安慰剂对照。4周期后连续使用帕博利珠单抗/安慰剂，总疗程为35次。主要研究终点是PFS及OS。根据RECIST1.1进行双盲的疗效评估。
图7 KEYNOTE-407研究方案
结果显示，联合治疗组在PFS及OS方面均较单纯化疗组呈现明显获益。在OS方面，联合治疗组有明显提高，可达15.9个月，单而纯化疗组为11.3个月。PFS方面，联合治疗组为6.4个月，单纯化疗组为4.8个月。研究者根据患者PD-L1表达状态进行分层：PD-L1＜1%、PD-L1在1%至49%之间、PD-L1≥50%。无论PD-L1表达状态如何，联合治疗组患者在PFS及OS方面均有明显获益，HR为0.64（图8），无疑这种联合治疗将成为鳞癌患者一线的标准治疗方式，并且不论PD-L1表达情况。
图8 帕博利珠单抗联合化疗的OS生存曲线
两组患者的中位PFS分别是6.4个月vs4.8个月（P< 0.0001）（图9）
图9 两组患者的中位PFS
在CheckMate-227试验中，与标准化疗相比，Opdivo与化疗形成的组合疗法在PD-L1表达量小于1%的肺癌患者群体里，可以显著延长无进展生存期。而Opdivo与低剂量Yervoy联用，也能取得较好的一年无进展生存率（45%，化疗组为8%）。这些结果有望让我们更好地理解哪些人能从免疫联合疗法中受益。
在摘要LBA9000中显示，Atezolizumab 与化疗联用能够减缓晚期鳞癌的发展。该研究为III期临床试验，结果显示PD-L1靶向免疫治疗与化疗联用，比单纯应用化疗减少29%晚期鳞癌的恶变率与致死率。
2018-5-31日Joan H. Schiller教授在《新英格兰医学杂志》上发表的KEYNOTE-189研究对象是晚期一线肺非鳞癌患者，并且该研究也显示喜人的阳性结果。这些III期临床研究囊括了所有晚期非小细胞肺癌患者，其阳性结果为免疫联合化疗在晚期非小细胞肺癌一线治疗广泛应用奠定了坚实的基础。
阿来替尼（Alectinib）治疗ALK阳性NSCLC患者获得超长PFS
本届ASCO大会，ALEX研究公布了其主要研究终点，PFS达到34.8个月，为ALK阳性患者一线治疗提供了更佳的选择。
有以下几个原因：第一，血脑屏障通透性强，几乎是100%的透过血脑屏障。正是由于这一保护作用，阿来替尼组患者脑转移发生率明显减少。而在克唑替尼既往治疗研究中，三分之一的患者因为脑转移进展而治疗失败，阿来替尼颅内进展的情况比较少，因此PFS得以延长。 第二，阿来替尼的药物靶向性强，耐受性良好，毒性较小，不良反应导致停药或者减量的患者明显减少。第三， 从疗效上讲，克唑替尼一线治疗ALK阳性患者PFS为11个月，进展后二线使用阿来替尼PFS为9个月，二者相加共20个月，而一线直接应用阿来替尼PFS为34.8个月，远远超过20个月。因此NCCN推荐阿来替尼更适合一线治疗ALK阳性肺癌。常规推荐阿来替尼600毫克/日，且3-4级不良反应没有增加。
新型血管抑制剂
安罗替尼突出重围：今年的ASCO会议上报告安罗替尼病理亚组分析结果，其中腺癌336例，鳞癌76例。腺癌亚组中，与安慰剂组相比，安罗替尼组PFS延长4.16个月，OS延长2.7个月。令人欣慰的是在鳞癌亚组中，安罗替尼组PFS延长2.93个月，总生存期延长4.7个月。
该亚组结果证实无论是肺腺癌还是肺鳞癌患者均能从安罗替尼治疗中获益。对于鳞癌，尤其到三线及以上的病人，还能获得和安慰剂相比有4.7个月的总生存期延长，这是很大的突破。从ALTER 0303研究的亚组分析结果中可以看到，安全性在肺腺癌和鳞癌亚组中是有一定差别的。腺癌中3级及以上且发生率大于5%的毒性，主要为低钠血症、高血压。鳞癌中主要为高血压，淋巴细胞数减少、低钠血症、咯血以及Q-T间期延长。鳞癌患者的咯血一直是临床医生和患者担忧的事件。在该研究中，鳞癌患者咯血的比例的确是有升高。在所有级别的咯血中，76例鳞癌患者中，安罗替尼组有17例（36.17%）出现咯血的情况；3级及以上的咯血不良事件中，在安罗替尼组有5例（10.64%），安慰剂组有1例（3.45%）。在所有等级的咯血中，安慰剂组有5例（17.24%）。所以鳞癌患者的咯血事件可能是未来在临床的治疗过程中一个需要关注的问题。虽然目前安罗替尼的适应证中涵盖部分鳞癌患者，但是由于ALTER 0303研究里只有76例的鳞癌病人，未来上市后还要补充研究，为临床应用提供更多的证据。未来在IV期研究中我们可以进一步对安罗替尼的安全性进行验证，尤其咯血这样的问题。
分子靶向药物：针对RET融合基因变异的药物
Loxo Oncology带来的LOXO-292成为今年ASCO年会上的一大亮点。作为一款具有高度选择性的RET抑制剂，LOXO-292在带有RET融合变异的患者中，取得了非常好的疗效。据美国凯瑟琳癌症中心的Alexander E. Drilon报告一项I期临床试验（NCT03157128），57例患者接受了LOXO-292治疗，其中35位RET基因融合（包括27例非小细胞肺癌、7例乳头状甲状腺癌PTC、1例胰腺癌），20 例RET基因融合的髓样甲状腺癌 （MTCs）。67%用过多酶抑制剂（MKI），包括获得性MKI耐药的病人。可评价的RET融合的病人 ORR为69%，其中NSCLC 65% (n = 17/26)， PTC 83% (n = 5/6) 。84%(27/32) 影像学上肿瘤缩小。大多数患者 (n = 52/57) 仍在接受治疗中。中位反应持续时间（DoR）还未达到（最长已达6个月）。其中首名参与此研究的非小细胞肺癌患者其持续缓解时间已经超过了10个月，彰显了LOXO-292的持久疗效，而且副作用轻微。在对82位患者副作用分析发现，三级副作用呼吸困难的发生率仅1%，相当安全。结论认为: LOXO-292耐受性很好，对RET融合基因有变化的患者有较强的抗癌活性，包括既往用过MKIs和有脑转移的患者。
在Keytruda在去年获批依照生物标志物治疗癌症之后，Loxo Oncology等公司带来的新药代表了针对遗传特征进行“泛癌症”治疗的新方向。
ASCO主席Bruce E. Johnson 对NSCLC治疗进行了很好的回顾：2000年以前，NSCLC主要以化疗为主。2004年，开始进展到EGFR突变的靶标治疗。2007年，发现ALK基因重组与NSCLC有关。2013年，ALK靶标治疗药物克唑替尼的治疗效果（存活中位数）已经超出化疗2倍以上，即便如此，目前叶仅有22%的肺癌患者获益。2015年，免疫治疗（PD1）获批用于肺癌治疗，且无论鳞癌、腺癌均获益。
现在随着免疫治疗的成功，非小细胞肺癌患者被诊断后，一线治疗用药将越来越精确：
有EGFR，ALK，ROS1，RET等敏感基因突变，考虑优先使用对应靶向药物。
没有敏感基因突变，且表达PD-L1阳性，考虑优先使用免疫药物
没有敏感基因突变，且不表达PD-L1，考虑优先使用化疗，或者组合疗法。