主任查房：血糖控制“优秀”，糖尿病周围神经病变为何还找上门？（二）

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糖尿病相关的神经病变可不能只知道糖尿病周围神经病变哟~

Q1

糖尿病周围神经病变（DPN）多出现在病程10年以上、血糖控制不佳的糖尿病患者，该患者糖尿病病史3个月，在血糖达标后，反而出现DPN，有这种可能吗？

A1：这种可能性极小。从这个角度看，患者需慎重诊断为DPN。严格地说，患者患病可能的原因是糖尿病治疗导致的神经病变(Treatment-induced neuropathy of diabetes,TIND）。TIND与DPN是由不同的病因和发病机制导致的，二者不能划等号。

Q2

那么，什么是TIND？

A2：1933年，Caravati报道了一例女性糖尿病患者在起始胰岛素治疗4周后，迅速出现了下肢严重的麻木疼痛，使用止痛剂无法缓解，当血糖控制平稳后，停止胰岛素治疗，上述症状缓解，当再次使用胰岛素治疗，上述症状再次出现。当时认为这是胰岛素的过敏反应所致，故称之“胰岛素神经炎（insulin neuritis）”。

随后人们发现，无论是在1型糖尿病还是2型糖尿病患者中，无论是使用胰岛素还是口服降糖药，甚至只是严格的饮食控制，对于既往血糖控制极差的患者，在血糖得到迅速控制的数天至数周内，就可能出现类似DPN的表现，如肢体远端的疼痛，因此该病称之为TIND更为确切。

Q3

TIND发生的机制何在？有没有相关的流行病学研究？

A3：过去80多年，只有少量的TIND的病例报道。但实际上，TIND远比预想的更常见。一项研究对954例糖尿病患者进行了DPN的评估，结果发现104例患者可诊断为TIND，患病率约为10.9%。糖尿病患者从慢性持续高血糖降至“相对较低”的血糖后，依赖能量的神经轴突转运无法顺利进行，这是TIND发生的可能机制。轴突转运是指神经活性物质在胞体和轴突末端之间运输。由于轴突不能合成蛋白，轴突内结构蛋白和功能蛋白的更新有赖于胞体合成和轴突转运，轴突转运对维持神经元的正常结构和功能有重要意义。此外，炎症因子前体的释放、神经内膜缺血等也参与了TIND的发生。

Q4

A4：TIND的发生与糖化血红蛋白（HbA1c）的变化程度、高血糖的时间有关。高血糖持续时间越长、短期内HbA1c的变化越大，TIND的发生风险越高。一项回顾性分析显示，降糖治疗3个月，如HbA1c下降2%，TIND的绝对罹患风险接近10%；HbA1c下降4%，TIND的绝对罹患风险达50%；若HbA1c下降5%，TIND的绝对罹患风险超过90%（图1）。

HbA1c下降与TIND的发生风险相关

Q5

TIND有哪些症状和体征？

A5：TIND最常见的症状是在血糖得到迅速控制的2-8周左右出现神经性疼痛。典型的特征为疼痛呈烧灼样或撕裂性质，可始于手足部，随后按长度依赖的形式向邻近扩散（也成为袜子-手套样分布）。疼痛的分布范围与HbA1c的下降程度有关（图2）。异常性疼痛(对正常情况下的无痛刺激感到疼痛，又称为痛觉超敏)与痛觉过敏(对疼痛剌激反应增高)是查体时的重要体征，可通过压力觉、温度觉等评估。

图2 3个月HbA1c下降越多，TIND患者疼痛部位分布越广泛

Q6

A6：除了疼痛，TIND患者还可能出现自主神经系统症状。但其起病隐匿，往往被疼痛症状掩盖。这些自主神经系统症状包括体位性低血压、出汗异常、勃起功能障碍等，严重程度也与HbA1c的快速下降有关。

对本例患者进行补充查体，发现其卧位血压130/80mmHg，立位1分钟和3分钟的血压为100/70mmHg和102/75mmHg，符合体位性低血压的诊断，患者在自行服用氨氯地平片控制血压（该药不会导致体位性低血压），嘱其变换体位时速度宜慢。

此外，TIND还和糖尿病微血管并发症息息相关。在发生TIND以后，患者可能会出现糖尿病视网膜病变或视网膜病变加重，也可能出现微量白蛋白尿或者肾功能损害。

对本例患者进一步完善检查，眼底及尿白蛋白/尿肌酐比值未见异常。

Q7

临床中如何诊断TIND？该患者能否诊断为TIND？

A7：目前关于TIND的诊断尚无统一标准。在一些临床研究中，有学者提出诊断标准可供参考：①糖尿病患者每3个月HbA1c下降≥2%（也包括每6个月HbA1c和/或自主神经系统症状在2周内加重，程度严重到必须寻求治疗；③在HbA1c下降后的8周内，出现神经性疼痛和/或自主神经系统症状。另外，还要排除颈腰椎疾病、毒性药物、严重动静脉血管性病变等引起的神经症状。B12缺乏不仅引起大细胞性贫血，也会导致周围神经病变，尤其是长期服用二甲双胍的糖尿病患者更易出现维生素B12缺乏。患者血常规正常，完善检查提示血清维生素B12正常，可排除维生素B12缺乏。近3个月患者HbA1c下降3.3%，血糖控制良好的时间为近2个月，伴有急性起病下肢麻木疼痛和体位性低血压，因此符合TIND的诊断。

Q8

TIND患者如何治疗，其预后如何？

A8：TIND的治疗与糖尿病痛性神经病变的治疗类似，包括神经修复治疗、抗氧化应激、改善微循环及使用抗惊厥药或抗抑郁药改善疼痛症状。三环类抗抑郁药的抗胆碱作用可能加重体位性低血压，合并体位性低血压的患者应避免使用。随着血糖的控制稳定，TIND的症状会在1-2年逐渐缓解，糖尿病微血管并发症也会得到控制。研究发现在1型糖尿病患者中，其TIND的改善较2型糖尿病患者更明显。但如果血糖继续波动，TIND及微血管并发症都将恶化。

总结

TIND在临床中同样常见，但不能等同于DPN。对怀疑TIND的患者应进行周围神经系统、微血管并发症的全面评估，治疗仍以对症为主。预防TIND需要注意避免过激的降糖治疗，心急吃不了热豆腐哟！

参考资料：

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