双相情感障碍：发病年龄分布「临床研究」

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双相情感障碍(BD)是一种慢性精神健康障碍，发病率和死亡率很高，影响1-4%的人口。双相障碍的发病年龄被认为是其发病过程和结果的重要因素。

荟萃分析结果表明，双相情感障碍的发病年龄越早(而不是越晚)，其治疗的延迟时间就越长，抑郁症的严重程度越高，共病焦虑和滥用药物的程度也越高。

鉴于早发和晚发BD的不同临床轨迹，有人提出，发病年龄(AAO)可能是描述BD患者亚群的关键变量。到目前为止，还没有研究系统地验证不同的AAO亚群应该是什么，关于什么是“早期发病”的研究也没有达成共识。

近年来，人们已经认识到双相情感障碍的AAO不是一个简单的单峰分布，而更可能是混合分布。有证据表明，双相障碍要么聚集成两个亚群(早、晚AAO)的双峰分布，或者是三个亚群(早、中、晚AAO)的三峰分布。但是，尚不清楚哪一种更可靠和更一致。

更好地理解双相障碍发病时的年龄分布，可以更深入了解疾病的原因和机制，预测疾病的发展轨迹，并为初级和二级预防提供合适的时间框架。了解双相情感障碍的发病年龄在整个生命过程中的分布，也对临床和流行病学研究的开展、卫生服务的提供和规划有影响。

本研究目的是调查双相情感障碍的发病年龄分布，以及相应的发病时间。

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方法

系统检索Cochrane Central Register of Controlled Trials、PsycINFO、MEDLINE、Embase、CINAHL、Scopus、Proquest学位论文、Google Scholar、BIOSIS Previews等数据库。查找对BD中AAO进行调查的原始定量研究。

删除重复项后，确定了9454篇文献，并对符合条件的74篇进行了全文审阅；其中21项被纳入数据分析(n=22981名BD参与者)。

总共有22165名(占总数的96.78%)被诊断为BDI，653名(2.85%)被诊断为BDII，12名(0.05%)被诊断为BD-NOS，74名(0.32%)被诊断为分裂情感性障碍。参与研究的女性比男性多，女性比例平均为59.9%。

这些研究中的14项(67%，n=13626名参与者)发现了三峰AAO分布：早发 (µ=17.3, σ=1.19, 样本的45%)、中发 (µ=26.0, σ=1.72, 35%)和晚发(µ=41.9, σ=6.16, 20%)。其中有8项研究在欧洲进行，3项在美国进行，2项在北美和欧洲同时进行，1项在澳大利亚进行。

这14项研究中，早、中、晚发的平均年龄分别为:17.3岁(SD=1.19），26.0岁(SD = 1.72)和41.9岁(SD = 6.16)。结果显示，大部分BD病例发生在早发范围，在总共13626名参与者中，平均有45%是早发，35%是中发，20%是晚发。

五项研究(24%，n=1422名参与者)描述了AAO的双峰分布：早发 (µ=24.3, σ=6.57, 样本的66%)和晚发 (µ=46.3, σ=14.15, 34%)。其中两项研究在欧洲进行，三项在北美进行。

在这五项研究中，平均早发年龄为22.5岁(SD=7.32)，晚发年龄为40.8岁(SD=16.89)。结果显示，在5项研究的1422名参与者中，平均63%的人表现出早发，而晚发的占37%。

两项研究调查了出生队列对BD AAO的影响，发现当样本不按队列分离时，三峰AAO是最佳模型，但调整出生队列后，双峰分布更适合数据。两项研究的所有队列中，早、中、晚发病的总体平均年龄分别为18.7岁(SD=1.52)、25.5岁(SD=1.47)和29.4岁(SD=2.21)，所占比例分别为48.5%、12.0%和39.5%。

这是对双相情感障碍发病年龄(AAO)的首次系统综述。研究结果表明，与双峰分布（早发和晚发）相比，在更广泛的双相情感障碍的诊断(BDI、BDII和分裂情感性障碍)和更多的患者(59% vs 6%）中出现了三峰分布(早发、中发和晚发)。这提供了令人信服的证据，表明双相情感障碍在生命的早期、中期或后期发作，其中大多数(45%)参与者的平均发病年龄为17.3岁(SD = 1.91)。

早发性定义

研究结果为双相情感障碍在生命历程中可能出现的时间提供了一个更有力的理解。结果表明，大多数双相障碍发病于早期，年龄为14-21岁，平均发病时间为17.3岁。习惯上，“早发”一词意味着“早于预期的AAO”，而在我们的研究中，“早发”组是双相障碍最常见的年龄范围。

因此，研究者建议应重新定义“早发”一词。从传统意义上讲，“早发”最好描述为14岁之前的发病。这种区别可能有助于解释现有的治疗指南，这些指南目前提供了治疗“早发和早期”BD的建议，但没有提供相应的定义。

晚期发作

45%的病例出现在“早期”亚组，与之形成对比的是，只有20%的病例被认为是“晚期发作”(>40岁)。然而，在纳入的研究中，晚发性双相障碍可能被低估了。此外，年龄较大的双相障碍诊断可能被掩盖或漏诊，而更倾向于更普遍的晚年精神病性症状(例如额颞叶痴呆)，从而掩盖了晚发BD的真实发病率。

假定机制

研究结果表明，三峰模型(早发、中发、晚发)最好地描述了双相情感障碍的AAO分布。与大多数精神障碍一样，基因和环境之间的相互作用很可能会支持双相情感障碍AAO中这种三峰分布的表现。

强有力的证据表明双相情感障碍中存在遗传易感性，遗传可能性估计范围为60-85%，但是在双相情感障碍中，遗传对AAO的影响尚缺乏研究。初步证据表明，AAO亚群之间存在遗传同质性，而各组之间存在异质性。与晚发相比，早发可能是一种更容易遗传的双相障碍。

然而，遗传学并不能解释全部情况，环境和神经生物学因素被认为与各种易感基因相互作用，影响BD的AAO。人们认为，童年时期遭受的创伤会与涉及神经可塑性、炎症和钙信号传导通路的基因相互作用，从而影响AAO。童年创伤也与AAO相关，而与这些遗传因素无关。证据表明，儿童创伤暴露对双相障碍的AAO具有剂量效应，包括身体虐待、性虐待、言语虐待、家庭冲突、情感和身体忽视与早期AAO显著相关。

其他诱发双相障碍的候选环境危险因素包括药物滥用、社会经济地位下降、睡眠障碍和共病的血管性疾病，这些因素并非早期生活特有的，因此可能导致中、晚发人群的表现。

也许最相关的中发亚组(20多岁-30出头发病)是产后BD。在此期间，与非产后相比，女性情绪发作的风险更高。据报道，分娩是引发躁狂的有效诱因之一。目前还不清楚为什么分娩是躁狂发病的一个特定诱因，但已提出免疫系统失调、产期激素和遗传因素可能激活疾病的发病途径。

晚发型双相情感障碍与脑血管病发病率的增加、更多的医学和精神共病以及较弱的精神疾病家族史有关。然而，没有采用详细的前瞻性纵向方法的情况下，尚不清楚所有这些环境因素是早期BD的原因还是结果(或两者都是)。

结论

该系统综述的结果表明，双相情感障碍的发病年龄为三峰分布，分为早发、中发和晚发亚群，最常见的平均发病年龄为17.3岁。

建议该领域将双相情感障碍发病亚群的年龄定义为广义的生命阶段，并将双相AAO定义为“满足诊断的第一次情感发作”。BD AAO组的划分可以为治疗提供信息，并为今后继续研究疾病发作的潜在机制提供一个框架。

参考文献

Bolton S, Warner J, Harriss E, Geddes J, Saunders KE. Bipolar Disorder: trimodal age at onset distribution. Bipolar Disord. 2020 Oct 8. doi: 10.1111/bdi.13016. Epub ahead of print. PMID: 33030292.