为什么抗抑郁药会失败呢？

研究揭示了为什么一些抑郁症患者对医生通常开的一类抗抑郁药没有反应的生物学解释。它与产生和使用血清素的神经细胞的基本差异有关。

新研究可以解释为什么抗抑郁药并不总是有效

5-羟色胺是化学信使，对幸福感和幸福感产生重大影响。科学家长期以来一直怀疑血清素脑回路的破坏是严重抑郁症的关键因素。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是一类重要的药物，旨在通过增加神经连接处的血清素水平来弥补这种破坏。然而，由于原因尚不清楚，SSRIs对大约30％的抑郁症患者不起作用。现在，来自加利福尼亚州拉霍亚的索尔克生物研究所和明尼苏达州罗切斯特的梅奥诊所的研究人员可能已经解开了这个谜团。一个分子精神病学 论文描述了如何通过从数百人的抑郁症研究的细胞，该团队发现，可以解释SSRIs类药物抗性差异。

“这些结果，”高级研究作者，作为Salk研究所主席兼遗传学实验室教授的Fred H. Gage说，“有助于研究，理解和解决抑郁症的新方法。”

他和他的同事认为，他们的研究结果还提供了其他精神疾病的见解，这些疾病涉及破坏大脑血清素系统，如精神分裂症和双相情感障碍。

抑郁和神经细胞对SSRI的反应

据世界卫生组织（WHO）称，抑郁症是影响所有年龄段并导致“ 全球疾病负担 ”的主要方式的残疾的主要原因。联合国机构估计全世界约有3亿人患有这种普遍的精神疾病。在美国，美国国立卫生研究院（NIH）表示，2017年约有1730万成年人（占所有成年人的7.1％）报告在过去12个月内“至少发生过一次严重的抑郁发作”。在最近的研究中，科学家从800多名患有严重抑郁症的人身上采集了皮肤细胞，并将细胞转化为干细胞

然后他们诱使干细胞成熟为“5-羟色胺能神经元”，这是构成生产和使用血清素的大脑回路的神经细胞。

该团队比较了“SSRI无应答者”的血清素能神经元与“SSRI应答者”的血清素能神经元。无反应者是那些患有抑郁症的人，其症状没有改善，而应答者是那些症状对SSRIs治疗最显着改善的人。在之前的研究中，研究人员证明来自SSRI无反应者的细胞具有更多的5-羟色胺受体，导致它们对化学信使反应过度。

神经细胞的结构差异

这项新研究探索了细胞水平SSRI不应答的不同方面。在血清素的生物化学方面，它发现SSRI应答者和非应答者细胞之间没有差异。然而，它确实揭示了细胞中的一些基本结构差异。这些差异在于神经突的形状和生长 - 或突出 - 携带信号进出神经细胞。神经系统的发育依赖于对神经突生长的严格控制。根据2018年的一项研究，这一过程的中断可导致“发育和神经系统疾病”。

研究小组发现，SSRI无应答者的神经细胞比SSRI应答者的神经细胞长得多。遗传分析还揭示了非应答细胞中基因PCDHA6和PCDHA8的表达更弱。

这两个基因属于原钙粘蛋白家族，在神经细胞和脑回路的生长和形成中起关键作用。当他们在健康的5-羟色胺能神经元中沉默PCDHA6和PCDHA8时，研究人员发现，这些神经突起也变得非常长，就像SSRI无反应者的神经细胞一样。长度错误的神经突可以破坏5-羟色胺脑回路中的通信，其中一些区域具有过多的流量而其他区域则不够。团队说，这可以解释为什么SSRIs有时无法治疗严重的抑郁症。“这篇论文，”盖奇教授总结道，“与我们最近发表的另一篇文章一起，不仅提供了对这种常见治疗的见解，而且还表明其他药物，如5-羟色胺能拮抗剂，可能是某些患者的其他选择。”该团队现在打算仔细研究两种原钙粘蛋白基因在SSRI无应答者中的作用。

“随着每项新研究的深入，我们将更加全面地了解神经精神疾病（包括严重抑郁症）的复杂神经回路。”