科学家开发治疗实体瘤的新型CDKs抑制剂

在众多激酶中，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是参与调节细胞分裂、凋亡、转录和分化的重要蛋白。由于CDKs在细胞增殖、分裂控制中的重要作用，临床上已经设计并报道了许多靶向CDKs的药物。

2015年2月，美国食品和药物管理局批准了第一种CDK抑制剂，辉瑞公司的帕洛昔布，用于治疗HR+/HER2乳腺癌。诺华公司的利博昔布和礼来公司的阿博麦昔布也分别于2017年3月和2017年9月获得FDA的快速批准，用于治疗HR+/HER2乳腺癌。但是，针对CDK的单一疗法可能不足以进行癌症治疗。据报道，作为选择性CDK4/6抑制剂的帕洛昔布和瑞昔布都需要与来曲唑联合用于乳腺癌的治疗。

图1. 化合物X22与CDK9激酶结构域的预测结合模式

最近，科学家们合成了一种新型的CDKs抑制剂（X22），可同时调节细胞周期和转录控制来治疗实体瘤。对酶和细胞分析的系统研究表明只这种新型CDKs抑制剂具有抗CDK4和CDK9的纳摩尔效力和有效抗增殖活性。它能有效诱导癌细胞系的细胞周期停滞和细胞凋亡，并且剂量依赖性的抑制癌细胞中CDKs下游的信号通路。在活体动物模型的抗肿瘤活性测定中，口服该药物导致小鼠模型中显著的肿瘤消退而没有明显的毒性。

这项研究为研发功能高效的抗癌CDKs抑制剂提供了有价值的指导。进行进一步的结构优化后，可能值得临床开发应用于实体瘤。该新型CDKs抑制剂的双重调节细胞周期和转录特性可能具有更加高效的抑癌效果。

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参考文献：

Wang X , Deng K , Wang C , et al. Novel CDKs inhibitors for the treatment of solid tumour by simultaneously regulating the cell cycle and transcription control[J]. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2020, 35(1):414-423.

（来源：缔一生物）

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