小分子靶向时代：我们这样治疗类风湿关节炎！
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徐沪济教授指出，JAK-STAT通路是人体内最重要的细胞信号通路之一，与多种细胞因子的作用密切相关，JAK抑制剂可抑制多种细胞因子的过度表达，重建免疫平衡，有望在类风湿关节炎、强制性脊柱炎等多种疾病的治疗中大放异彩。
Ernest Ho Sing Choy 教授
徐沪济 教授
01
类风湿关节炎治疗目标：
重建促炎因子与抗炎因子的平衡
在讲述JAK通路前，Choy教授先简单地介绍了类风湿关节炎的病理机制。类风湿关节炎是一种系统性的慢性自免疫炎症性疾病，类风湿关节炎患者表现出疾病症状前，关节的滑膜、软骨处已出现了病理改变。在患者的关节中，可以观察到T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞聚集、血管生成与滑膜增生等病理征象。Choy教授指出，在疾病的早期阶段，IL-1、IL-6、IL-23、IFNα、IL-7等多种细胞因子已参与了疾病的发生发展，并在此过程中扮演了重要的角色。而在患者出现临床症状后，IL-1、IL-6、IFN等细胞因子仍在继续发挥作用（图1）。
图1 类风湿关节炎病理机制
细胞因子可调节多种生理过程。根据其功能，细胞因子总共可分为造血因子、促炎因子、生长/分化因子、抗炎因子、免疫调节因子与趋化因子六大类（图2）。
图2 细胞因子可分为六类
Choy教授指出，在人体内复杂的细胞因子网络可平衡促炎因子和抗炎因子的作用，这一平衡的关系在类风湿关节炎中遭到了破坏，促炎因子占据了主导地位。因此，重建促炎因子与抗炎因子的平衡应成为类风湿关节炎的重要治疗目标。类风湿关节炎中的炎症反馈机制促炎因子使免疫细胞聚集于滑膜，而后TNF、IL-17、IL-22等细胞因子激活免疫细胞，免疫细胞做出应答，释放TNF, IL-15, VEGF, IL-6, IL-17等细胞因子，导致宿主组织（如骨基质）产生进一步的促炎信号，这一正反馈的循环使得类风湿关节炎的炎症进一步发展扩大（图3）。
图3 炎症的正反馈通路
02
类风湿关节炎治疗靶点：
抑制关键细胞因子信号转导通路
如何才能重建这一平衡？多年探索后，研究者认为，JAK-STAT通路或可成为有效的治疗靶点。JAK为一类细胞内非受体酪氨酸激酶家族，包含JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四类成员，JAK激酶成对作用，不同的组合介导不同的细胞因子，具有不同的生理功能（图4）。JAK-STAT通路为重要的细胞因子信号转导通路。多种细胞因子，如IFNα、 IFNβ、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21、IL-23、GM-CSF等，与细胞膜受体结合后，通过JAK-STAT通路传递信号，激活免疫细胞，对类风湿关节炎的发生发展具有重要的影响。
图4 不同JAK通路具有不同的功能
JAK抑制剂可靶向抑制细胞内JAK激酶活性，直接或间接地阻断多种细胞因子信号的传递与产生，从而遏制炎症的发展。但Choy教授也指出，寻找合适的JAK抑制剂，是一项具有挑战性的工作。什么样的JAK抑制剂可以有效治疗类风湿关节炎？多年探索后，这一问题的答案已初现曙光。研究证实，JAK抑制剂托法替布可抑制FLS中IL-6诱导的反应，并可通过间接机制阻断TNF功能。托法替布还可抑制制瘤素M（OSM）对IL-6和MCP-1的作用，并逆转OSM对类风湿关节成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）代谢的影响（图5）。
图5 托法替布缓解炎症机制
动物试验也表明，托法替布可抑制TNF和IL-6及IL-1β等炎性细胞因子的产生，显著减少炎性细胞浸润和骨吸收。托法替布可抑制多种细胞与细胞因子的活化，缓解炎症、减少关节损伤（图6）。
图6 托法替布抑制多种细胞因子的活化
“在遗传因素与环境作用的双重作用下，类风湿关节炎患者体内免疫平衡遭到破坏，TNF、IFN-γ、IL-6、IL-17等多种细胞因子的表达上升，造成滑膜软骨等组织器官出现病理改变。JAK-STAT通路在这些细胞因子的信号转导中扮演了重要的角色。因此，抑制JAK-STAT通路，可有效治疗类风湿关节炎，缓解临床症状，减少关节损伤。
”（点评视频1）
03
类风湿关节炎治疗效果：
有效应答、快速起效
托法替布用于治疗类风湿关节炎的有效性，得到了多项临床研究数据的支持。无论是托法替布单药治疗方案，还是托法替布与甲氨蝶呤联合治疗方案，在类风湿关节炎患者中均表现出了较好的治疗应答率（图7），为传统抗风湿药物、甲氨蝶呤、TNF抑制剂等药物治疗无效的患者提供了另一项有效的治疗选择。
图7 六项临床研究结果，为托法替布的临床效果提供了循证依据
尤其值得注意的是，在Oral Solo与Oral Sync两项研究中，托法替布组在治疗两周后即与对照组产生明显差异，这证实托法替布可快速缓解类风湿关节炎患者的疾病症状（图8）。
图8 托法替布快速起效
徐沪济教授简评：
“临床研究结果证实，JAK抑制剂疗效不劣于生物制剂，且具有良好的安全性，可为部分生物制剂治疗无效的病人提供有效的新选择。相对于大分子的生物制剂，小分子的JAK抑制剂可通过口服给药，减少注射带来的痛苦，提高患者依从性，这也是JAK抑制剂的一大优势。”
（点评视频2）
04
总 结
徐沪济教授简评：
“由于JAK抑制剂可通过阻断信号通路，因此，JAK抑制剂不仅可用于类风湿关节炎的治疗，在强直性脊柱炎、皮肌炎等多种免疫疾病中也具有良好的应用前景，多项相关临床研究已相继开展。
”（点评视频3）
徐沪济教授
徐沪济，教授、主任医师、博士生导师，清华大学临床医学院常务副院长，清华大学临床学术委员会主席，海军军医大学长征医院大内科主任兼风湿免疫科主任，千人计划国家特聘专家，973首席科学家，中国医师学会风湿免疫科分会副会长，上海市医学会风湿专科分会前主任委员。
