为何癌症治疗产生耐药性？关于癌细胞耐药机制，科学家们有新发现
“之前一直吃的那个药，最近好像没什么效果了。”
“明明一直吃药吃得好好的，上次去复查的时候居然转移了。”
“前前后后换着吃了好几种，现在医生告诉我，已经没有别的适合我吃的靶向药了。”
癌症来势汹汹，癌细胞会在患者的体内无限繁殖和扩散，不少癌症患者都会在化疗或靶向治疗的过程中遇到过耐药的情况，使得癌症治疗的效果大大下降。
为什么癌细胞能如此狡猾？有没有办法能降低耐药性？近日，一项来自莫菲特癌症中心的研究对癌细胞耐药背后的机制有了新的发现。
癌细胞会融合，耐药性代代相传
这项由Andriy Marusyk团队牵头的研究发现，癌细胞除了会自我复制，还可以跟周围的癌细胞或基质细胞发生“杂交”，筛选出更优质的基因携带在身上，侵袭性更强，这意味着融合后的癌细胞更容易对治疗产生耐药性。
事实上，癌细胞不管在体内还是体外，都会跟其他细胞发生融合，这个过程会大大增加癌细胞的多样性，对癌症治疗来说是非常棘手的。肿瘤的异质性升高导致化疗或者靶向治疗时更容易出现对治疗有抗性的漏网之鱼。这些没被治疗杀死的癌细胞，最终就导致了肿瘤的耐药和复发。
为了研究癌细胞是如何融合的，研究人员给一些乳腺癌细胞转入了杀稻瘟菌素的抗性基因，用绿色荧光标记；同时给另一些乳腺癌细胞转入了嘌呤霉素的抗性基因，用红色荧光标记。然后将这两种不同的乳腺癌细胞混合在一起共同培养。3天后，培养物中出现了同时具有绿色荧光和红色荧光的双阳性细胞。
随后，研究人员向培养基中加入能够杀死这两种癌细胞的药物，但并未完全杀死所有癌细胞。两周后，培养基中所有还在增殖的癌细胞全都变成了双阳性的细胞。这说明融合的癌细胞会从它的“父母”分别继承对两种药物的抗性，并代代遗传下去。
这一机制的发现，无疑为破解癌细胞耐药性提供了重要贡献。研究人员还表示，在未来，他们将对癌症治疗里的癌细胞融合进行更深入的研究。患者如何判断靶向药出现了耐药？
有的患者可能会困惑：怎样才算出现了耐药？总结起来，有以下三种情况：
1.缓慢耐药
如果在服用靶向药的过程中，不仅肿瘤体积没有减小，肿瘤标志物还有升高的倾向，那么可能已经出现了缓慢耐药的情况。这种情况建议定期复查，观察靶向药的使用情况。
2.局部耐药
第二种情况是服用靶向药后，病灶肿瘤体积有减小，控制到位，但同时有其他部位的转移，例如脑转移、骨转移等。这种情况就是典型的局部耐药，可以继续服用靶向药，然后对出现转移的部位进行针对性的处理。
3.完全耐药
这是所有患者都不乐见的情况，肿瘤体积会明显增长，肿瘤标志物升高，且伴有其他部位的转移。同时患者会出现很多癌症带来的症状，如恶心、头晕、疼痛、消瘦等。这时候就不再适合继续使用原来的靶向药，需要更换治疗方案。
靶向药出现耐药性后该如何选择？
靶向药出现耐药的情况其实并不少见，如何正确应对很重要，关乎到接下来的后续治疗。
如果出现耐药性，患者首先需要转变心态，癌症治疗没有包治百病的药物，因此出现耐药并不代表所有治疗方法都无效了。中国抗癌协会肿瘤防治科普委员会常务委员李治中表示，在临床治疗上，癌症治疗往往是“多管齐下”。当一种靶向药出现耐药后，医生会对这个耐药的肿瘤做更多的分析和研究，找到替代的治疗方案，因此患者不必过于惊慌。
还有一种做法就是“靶向轮换”，指治疗癌症时将两种或两种以上的靶向药交替使用，以达到延缓耐药发生的目的。至于这种方法是否可行，医学科研界也曾做过相关研究。
一项由日本研究团队进行的临床研究，旨在探究奥希替尼与阿法替尼两药轮换使用的可行性。该研究的被试为46名未经全身性治疗的晚期非小细胞肺癌患者，先接受奥西替尼治疗8周，再接受阿法替尼治疗8周。
经过四个月的给药，发现46名患者的一年无进展生存率为70.18%，客观缓解率为69.6%，比较符合预期，且降低了不良反应率，但没有直接证据说明这种做法有助于延缓耐药。因此，靶向药轮换在某些条件下也许可行，但能否延缓耐药，还需要进一步的探索。
对癌症治疗有了解的朋友应该都知道，靶向药价格非常昂贵，大家一方面在小心翼翼地使用着靶向药，同时又担心靶向药耐药之后无药可用。靶向药耐药确实是我们不乐于见到的情况，但万一真的发生，也不要过于悲观，相信总会有解决的办法。
参考资料：
[1] 1 Miroshnychenko D, Baratchart E, Ferrall-Fairbanks M C, etal. Spontaneous cell fusions as a mechanism of parasexual recombination intumour cell populations[J]. Nature Ecology & Evolution, 2021: 1-13.
[2]《不必惊慌 使用靶向药耐药后这么做》.光明网.2019-05-09
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