三阴性乳腺癌治疗的研究进展

作者：孙莉，赵毅

单位：中国医科大学附属盛京医院第一乳腺外科

乳腺癌是世界上女性最常见的癌症，在2012年乳腺癌发病率占女性癌症的1/4。乳腺癌的发病率呈现出人口的差异，相比于发达国家，发展中国家有更高的发病率，三阴性乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌的20%，多见于绝经前女士和肥胖人群。TNBC高复发、易转移、难治疗，成为乳腺界一大难题，本文对TNBC治疗进展做一综述，目的为更多学者提供理论依据以便于其研究有效的治疗方法。

1.外科治疗

迄今为止手术治疗仍是局部控制TNBC的最佳方法。针对T1-2N0期的早期TNBC患者的研究显示，选择保乳手术联合放射治疗、改良手术不联合放射治疗及改良手术联合放射治疗不同方案，患者的5年无复发生存率分别为94%、85%和87%，证实早期TNBC提倡创伤较少的保乳手术联合放射治疗，而切缘阳性或不明的高风险患者提倡乳腺癌根治术。雷雨等研究保乳术治疗年轻TNBC女性，局部复发率较高，但其远处转移率和总生存状况与非TNBC患者无明显差别，提示TNBC年轻患者可接受保乳治疗。

2.化学治疗

2.1蒽环类药物

蒽环类药物可以破坏DNA的稳定性，是乳腺癌最常用的化疗药物之一，但最近有专家学者提出质疑，称肿瘤间质干细胞内的白介素8(IL-8)可以使TNBC对蒽环类药物产生抵抗，从而产生耐药。李萌对TNBC患者静脉滴注175mg/m2的紫杉醇联合70mg/m2的表阿霉素，观察组在化疗之前的早上六点与晚上十点均使TNBC患者服用5片地塞米松片，治疗3周为一个疗程，共对患者进行3个疗程的治疗，观察组TNBC患者的治疗总有效率更高，达78.95%。

2.2紫杉类药物

紫杉类药物是从红豆杉属植物中分离提纯后得到的天然抗肿瘤药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，抑制细胞有丝分裂，抑制和杀伤肿瘤细胞。Rouzier等发现TN-BC和HER-2阳性的乳腺癌对紫杉醇更敏感。同时最近研究表明，与其他亚型相比，TNBC对蒽环类药物敏感性欠佳，紫杉类药物对TNBC的疗效却更为显著。

2.3铂类药物

铂类药物是细胞周期非特异药物，可抑制癌细胞DNA的复制过程。Huzarski等对乳腺癌易感基因BRCA1发生变异的67例乳腺癌患者进行试验，经过4个周期的药物治疗发现:接受顺羧酸铂药物进行辅助化疗的患者病理完全反应率为67%。有研究显示:在鼠科BRCA突变的TNBC脑转移模型中，系统应用卡铂治疗后证实有一个显著的生存优势。

2.4卡培他滨

卡培他滨是一种新型的氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，该药可以阻止肿瘤组织DNA的合成，从而促使RNA及蛋白质的合成过程，起到抗肿瘤的作用。对于复发转移TNBC患者进行一线联合化疗获得良好疗效后，继续使用卡培他滨维持治疗，可明显延长疾病无进展时间，降低化疗的毒副反应。卡培他滨亦为研究中可能有效的细胞毒性药物，李俏等采用卡培他滨+顺铂方案治疗蒽环类和紫杉类耐药的晚期TNBC，治疗有效率为62%。

3.放射治疗

Abdulkarim等在JCO上发表了关于TNBC局部治疗选择的队列研究，平均随访768例早期TNBC患者7.2年，结果显示，保乳手术联合放疗、不行辅助放疗的改良根治术和行辅助放疗的改良根治术患者的5年无复发生存率分别为94%、85%和87%，术后联合放射治疗能最大程度地降低TNBC局部复发的风险，强调了放射治疗在TNBC局控中的地位。罗佳宁等研究TNBC放疗组和未放疗组的10年局部复发生存率(LRFS)分别为80.2%和76.0%，10年总生存率(OS)分别为86.0%和74.0%，均具有统计学差异(P＜0.05)，多因素分析显示放疗是影响TNBC患者预后的独立因素。研究显示:患有T1-2N0-1期TNBC的女性患者中，辅助放疗与乳腺癌的存活率没有关系，然而，辅助放疗似乎与T3-4N2-3期乳腺癌患者存活率的提高有关，此放疗效果独立于外科手术和化疗。

4.内分泌治疗

20%～40%的TNBC患者体内表达雄激素受体。恩杂鲁胺是一种抗雄激素药物，在肿瘤细胞表达雄激素受体的TNBC晚期女性患者的治疗上发挥相应作用，该结果发表在2015年美国临床肿瘤协会年会上，在药物试验的第一阶段和第二阶段，研究者选取了118例肿瘤细胞表达雄激素受体的TNBC女性患者，在病情恶化期间，50%的患者每天接受恩杂鲁胺药物160mg治疗，16周后开始表现临床获益的主要终点，24周为次要终点，试验中75例被评估患者，35%表现临床获益，其中2例获得完全缓解，7例获得部分缓解，临床受益率＞24周的有29%，中位无进展生存期为14.7周，该研究表明运用全新的基因表达特征含量测定方法可找到能从恩杂鲁胺获益更多的TNBC亚群。

5.免疫治疗

肿瘤免疫学治疗是通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，且其具有特异性高，对机体正常组织损伤小，还可激发患者产生免疫记忆等优势，因此有望成为继手术、化疗、放疗及分子靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。主动免疫有肿瘤疫苗、蛋白或多肽疫苗、树突细胞疫苗、细胞因子、癌-睾丸抗原、寡聚脱氧核苷酸。越来越多的研究发现免疫治疗在乳腺癌中扮演相当重要的角色，也许不久的将来，更多相关的疫苗将被开发并投入临床应用。

5.1 CAR-T治疗

嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法是利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞变身CAR-T细胞，进而靶向杀死癌细胞。CAR-T技术在血液肿瘤中的良好效果，研究人员也逐渐尝试将CAR-T技术应用于实体瘤的治疗中，TNBC细胞MDA-MB-231表达最高水平的络氨酸激酶AXL。与其他类型的乳腺癌相比，TNBC患者肿瘤样品中AXL的表达水平也较高。这些数据提示AXL可以作为CAR-T治疗的理想靶点，尤其是TNBC。

5.2 CIK治疗

细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)是对肿瘤细胞有高度杀伤能力且具有不同细胞表型的异质细胞，增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。Pan K等对90例手术切除后的TNBC患者进行研究发现，45例经过CIK治疗的TNBC患者的无病生存期(DFS)及OS显著增加。多因素生存分析表明CIK辅助治疗是TNBC患者OS的独立预后因素，且在亚组分析中显示Ⅲ期TNBC患者的DFS和OS延长更加显著。

6.靶向治疗

6.1RTK信号通路

酪氨酸激酶受体(RTK)信号通路是细胞信号传导通路中必不可少的组成部分，在自分泌和旁分泌细胞信号交流中起着至关重要的作用，RTK参与细胞增殖和分化，调控细胞的生长和代谢，促进细胞的存活和凋亡。有研究表明:表皮生长因子(EGF)和胰岛素生长因子(IGF)受体家族的基因表达和免疫组化(IHC)分析以及与下游信号转导相关的生物标志物表明，该研究存在两种新发现的不同的TNBC亚型。根据生存分析，具有RTK高和RTK低基因特征的TNBC的分化与预后相关，此外，RTK与雌激素受体(ER)之间关系的相关性分析提示，在新的治疗方法中可能具有潜在意义的协同调节机制。

6.2一氧化氮合成酶抑制剂

有研究表明:增强内源性一氧化氮合成酶(NOS)的表达和TNBC患者存活率之间有相关性。NOS抑制剂的靶向治疗不仅能抑制肿瘤细胞的增殖，而且能抑制肿瘤的自我更新和迁移，抑制肿瘤的生长、减少肿瘤的发生以及肺转移的数量，认为对转移性事件的抑制可能是由于抑制了HIF1α、ERstress(IRE1α/splicedXBP1)和TGFβ/ATF4/ATF3轴信号，从而减少了上皮间质转换(EMT)转录因子。最后，提出了一种有针对性的治疗方案，它可以抑制肿瘤的生长，提高患者存活率;正在计划对TNBC患者的这一途径进行临床试验。

6.3 EGFR及其抑制剂

表皮生长因子受体(EG-FR)是一种膜蛋白，它在TNBC中的表达明显高于非TNBC。另外，研究还发现，EGFR与肿瘤的增殖、侵袭和血管形成密切相关，其过度表达在基底样型TNBC中尤为常见，与临床预后呈明显负相关。血管内皮生长因子受体(VEGF)在乳腺癌中的表达明显高于正常的乳腺组织。VEGF的特异性抑制剂贝伐珠单抗以及与血小板衍生生长因子(PDGF)的共同抑制剂舒尼替尼均有在TNBC中的相关研究。尤其是舒尼替尼，研究发现它能够通过VEGF信号通路抑制血管生成，从而减小TNBC异种移植肿瘤体积。贝伐珠单抗是VEGF的特异性抑制剂，Ⅲ期临床试验研究还发现，贝伐珠单抗联合紫杉醇化疗可在很大程度上延长患者的无进展生存期(PFS)(PFS从5.9个月提高到11.8个月)及化疗缓解率，但对OS没有影响。

6.4 MAPK/ERK信号通路

促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)在TNBC组织中的阳性表达水平显著性高于癌旁正常乳腺组织(P＜0.05)。MAPK信号通路调控着肿瘤增殖和生存，有研究发现它在TNBC的发生、发展中被异常激活，该途径的过度激活可能使TNBC细胞获得增殖失控及抗凋亡的能力。已有研究证实，丝裂原活化蛋白激酶表达激酶1/2(MEK1/2)和细胞外信号调节激酶2(ERK2)是PFS和OS的危险因素。

6.5 PI3K/AKT/mTOR信号通路

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT可参与乳腺癌癌细胞的代谢、生长、凋亡，其活性异常可刺激下游信号分子细胞周期蛋白A1(Cyclin A1)、Cyclin D1、Bax及Bcl-2的持续表达，导致乳腺癌细胞的不可控制生长增殖。TOR基因是在酵母菌中作为雷帕霉素靶蛋白而被发现的，后来把哺乳动物中的雷帕霉素靶蛋白称为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，其进化非常缓慢保守。它是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于PI3K家族成员，其信号通路异常与恶性肿瘤细胞的生长、增殖、分化、凋亡、代谢等密切相关。有研究显示哺乳动物靶标雷帕霉素(mTOR)抑制剂可能成为治疗该型乳腺癌患者的靶向药物。Yunokawa等发现mTOR抑制剂依维莫司在浓度为100nmol/L时，就能够使5种TNBC细胞株生长受到抑制，且通过生物标记检测发现它们均属于Basal-like型的TNBC。

6.6 DNA损伤应答机制相关信号通路

细胞识别DNA损伤可激活该通路，启动下游通路。其中BER、NER、MMR、DSB修复、TLS等在内的DNA损伤修复途径在细胞受到射线照射后的DNA修复中起到关键作用，细胞周期中DNA诱导损伤的研究已成为治疗的一个热点。一些学者提出组合使用靶向盘状结构域受体(DDR)抑制剂提高肿瘤治疗疗效的策略。

6.7 JAK/STAT信号通路

Janus激酶和信号转导与激活转录(JAK/STAT)通路同样在各种细胞过程中发挥着关键的监管作用，包括增殖、存活、迁移、分化和细胞凋亡。分子形态学研究发现，JAK1和JAK2在TNBC患者中过度表达，和过表达的JAK3一起充当着肿瘤的使动因子使细胞增殖失控，血管形成。

7.中医药治疗

7.1槐耳颗粒

槐耳颗粒是1种单方中药成分的抗肿瘤药物，槐耳多糖蛋白是其抗癌成分，目前多项研究表明，槐耳颗粒具有诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞生长以及提高个体免疫力的作用。谈震东等选取行根治术的TNBC患者，均符合术后化疗标准，共61例随机分为对照组和试验组，试验组在化疗基础上增加槐耳颗粒口服，共31例，结果显示TNBC根治术后化疗患者能从槐耳颗粒治疗中获益。

7.2川楝素

川楝素能呈浓度依赖性诱导乳腺癌细胞凋亡(P＜0.01)，阻滞细胞在S期(P＜0.01)。以0、12.50和50.00 nmol/L川楝素处理MDA-MB-231细胞72 h，其早期凋亡率分别为8.12%、20.85%和67.21%，处于细胞周期S期的细胞占32.69%、47.90%和61.23%，凋亡相关蛋白Caspase-3和PARP减少，Cleaved-PARP增多，结论:川楝素对人乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖具有抑制作用，其机制可能与诱导细胞凋亡和引起细胞S期阻滞有关。

虽然TNBC表现为ER(-)、孕激素受体(PR)(-)、表皮生长因子受体(HER-2)(-)，是一种高度异质性和侵袭性的疾病，但与其他乳腺癌亚型相比，TNBC患者对新辅助治疗反应较好。TNBC具有六个亚型，具有不同的分子标志，且预后不同，可能对治疗有不同的反应。因此，TNBC的精确分层是发展有效的标准化和靶向治疗的关键。目前的研究集中于鉴定可作为治疗靶点、预后标志物或治疗应答的预测因子，并且在所有或特定TNBC亚型中是常见的基因。最近研究报告了几个有前途的生物标志物，目前正在通过临床试验验证。TNBC的异质性在其治疗中也很明显，不同的亚型在增殖活性和对常规化疗的反应上都不同，因此，经典的治疗方法应该考虑哪个亚型是靶向的，直到个性化的选择变得可用。故目前TNBC仍以化疗为主，未来的趋势可能要对患者进行基因测序分型，具体分型应用具体的药物，而实现精准医疗。

节选自：现代肿瘤医学2019年07月第27卷第13期

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