不抛弃！不放弃！谁说小细胞肺癌无药可治？2019新版用药指南出炉

近两年，非小细胞肺癌的治疗产生了非常多的变化，特别是靶向药和免疫治疗领域产生了范式转变。因此，对于非小细胞肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代！很多得了晚期肺癌的患者靠吃一代一代的靶向药，长期生存超过五年、十年甚至更长时间。

而对于这些突破，小细胞肺癌患者只能望洋兴叹，因为20年过去了：晚期的小细胞肺癌，非常难治，最主要的治疗手段，只有放化疗。首选方案依然是二三十年前就确立的古老方案：铂类+依托泊苷，中位的总生存时间不足1年。

……

这一切，终于在近两年被改写！

全球肿瘤医生网为大家整理了小细胞肺癌的最新治疗方案和新药的研究进展。

小细胞肺癌的分类

我们通常把患者分为2组：

• 一组是广泛期，即疾病不再局限于单个部位，已经扩散至身体其他区域；
• 另一组是局限期，即病灶局限于胸腔一侧的单个部位。约65%-70%的患者在确诊时就已到了广泛期。

广泛期小细胞肺癌的患者预后较差，其诊断后的中位生存期约为9-10个月；局限期患者的预后稍好，但其中位生存期也很难超过2年。

小细胞肺癌的化疗方案

化疗在诱导小细胞肺癌患者出现疾病缓解方面十分有效，大多数患者多多少少会出现一定程度的缓解，有些患者甚至可出现明显的缓解。但目前的问题是这些缓解反应通常持续时间不长，疾病很快复发，而且大多以化疗耐药的方式出现。

局限期

分期解析见注1注2

广泛期

分期解析见注1注2

目前在美国，一线化疗方案是铂类药物（顺铂或卡铂）与依托泊苷的联合方案。大约自1980年起，这便成为了标准治疗方案。

除了化疗，局限期小细胞肺癌患者还需要同时接受胸部放射治疗。对于治疗应答良好的局限期患者，通常会在放化疗结束后进行预防性颅脑照射。

对于化疗应答良好的广泛期小细胞肺癌患者，也可能给予预防性颅脑照射。

小细胞肺癌二线治疗方案推荐

大多数的SCLC患者在初始治疗后出现复发及耐药；这些患者在接受进一步的化疗后中位生存时间只有4-5月。

美国食品药品监督管理局（FDA）批准的唯一可作为小细胞肺癌二线治疗方案的药物是拓扑替康。但有一些药物通常会超出其药品说明书被用作拓扑替康的替代药物或在拓扑替康之后使用，其中包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、temozolomide、纳武单抗(Opdivo)、纳武单抗+Ipilimumab (Yervoy)、长春瑞滨、 依托泊苷、吉西他滨，以及环磷酰胺+多柔比星+长春新碱(CAV)等。

◆3月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇等药物治疗；

◆3-6月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨等药物治疗。

◆6月后复发或进展者可选择初始治疗方案。

对于需要二线或二线以上治疗的患者，美国专家建议他们参加临床试验，若当前没有适当的试验，则考虑使用免疫疗法或伊立替康。

FDA批准的免疫疗法！

1，FDA批准的首款小细胞肺癌免疫疗法-纳武单抗

2018年8月17日，Opdivo（nivolumab）成为唯一个被美国FDA批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）患者的免疫肿瘤（I-O）治疗药物。这一次Opdivo（nivolumab）被批准用于治疗小细胞癌是近20年小细胞肺癌首次批准新药。

需要注意的是，这个获批适应症是二线，病人不需要做PD-L1检测。

美国国家综合癌症网络（NCCN）提出了一个2A建议，推荐nivolumab单药以及nivolumab联合ipilimumab可用作一线治疗后6个月内疾病出现复发患者的后续治疗选择。从目前的治疗情况来看，患者出现了明显的缓解，一些患者甚至可实现持久缓解。大多数参与NCCN指南制定的医务人员都认为，目前为患者提供这些治疗方案是合理的。

2，首个一线治疗小细胞肺癌的免疫疗法-阿特珠单抗

美国食品和药物管理局（FDA）3月18日宣布，批准对PD-L1抑制剂atezolizumab（阿特朱单抗，Tecentriq）与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。

“阿特珠单抗Tecentriq是第一个批准用于初期治疗广泛期小细胞肺癌的癌症免疫疗法！到目前为止，这种疾病的治疗进展有限，我们很高兴为患者带来一种潜在的新标准治疗方案，与化疗相比，这种方案已被证明可以提高生存率。”

该优先审批基于著名的试验IMpower133试验的结果，与单纯化疗方案（卡铂和依托泊）相比，广泛期小细胞肺癌患者加入PD-L1抑制剂联合标准治疗方案-卡铂和依托泊苷可提高生存率。中位随访13.9个月后，实验组的中位总生存期（OS）为12.3个月，而单独化疗为10.3个月。

2019年第一版NCCN指南将该方案作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的优选推荐。之前，广泛期小细胞肺癌常用的标准治疗方案是铂类+依托泊苷，而现在PD-L1 的加入，将改写小细胞肺癌20多年的一线方案。

这项全球随机III期试验表明，与单纯化疗方案（卡铂和依托泊）相比，广泛期SCLC患者加入PD-L1抑制剂联合标准治疗方案-卡铂和依托泊苷可提高生存率。

3，K药获批小细胞肺癌2线治疗

2019年6月18日，FDA批准Keytruda治疗晚期小细胞肺癌（SCLC）患者。这些患者已经接受过铂基化疗和至少一种其它前期疗法，然而疾病继续进展。这意味着，小细胞肺癌的治疗开启了免疫治疗的时代。

本次获批是基于KEYNOTE-158（NCT02628067）II期篮子研究（basket study），和KEYNOTE-28的1b期临床试验中帕博利珠单抗（pembrolizumab，）的抗肿瘤活性。在这两项试验中，接受过2次以上前期治疗，但是疾病继续进展的患者接受了Keytruda的治疗。

对这两项试验中患者的汇总分析表明，Keytruda的总缓解率达到19.3%，其中，2名患者达到完全缓解，14名患者达到部分缓解。得到缓解的患者中，半数以上患者的缓解持续时间超过18个月。帕博利珠单抗在治疗晚期小细胞肺癌患者中表现出理想的抗肿瘤活性和持久反应，特别是在PD-L1阳性的患者中疗效更为显著。

小细胞肺癌三大免疫治疗药物用药信息汇总表

小细胞肺癌新药研究进展

1、Lurbinectedin（PM1183）-客观缓解率35.2%！

Lurbinectedin（PM1183）以1期漂亮的数据于去年获得了FDA孤儿药认定，用于二线治疗SCLC。本次ASCO大会进一步公布了后续结果。该研究共分析了105例既往一线化疗进展的广泛期SCLC患者，用Lurbinectedin治疗。

结果显示，二线治疗的ORR达到了35.2%，DCR为68.6%，这在小细胞后先治疗中已经算是很不错的疗效了。另外，中位DOR（反应持续时间）为5.3个月。有65%的患者用了Lurbinectedin后都出现了肿瘤体积的缩小。在生存时间方面，中位OS为9.3个月，1年的OS率为34.2%。该药为难治的小细胞肺癌带来了新希望。

Lurbinectedin是PharmaMar自主研发的海鞘素衍生物，它是RNA聚合酶II的抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合。RNA聚合酶II在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化， lubrinectedin 可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。这个药物已经在多种实体肿瘤临床中表现出了活性，包括含铂类耐药的卵巢癌3期研究，针对BRCA1和BRCA2基因的转移性乳腺癌 2期研究，以及软组织肉瘤（尤文氏肉瘤）研究。

2、Rova-T

是一种针对蛋白DLL3的抗体偶联药物。DLL3在包括小细胞肺癌的多种肿瘤中都有表达。2016年6月公布的临床数据对小细胞肺癌的临床有效率高达38%，临床获益率高达89%；然而2018年3月份公布的三线小细胞肺癌研究的中期结果却遭遇了滑铁卢，有效率仅为16%，远低于40%的预期。

但是Rova-T的研发公司副总裁Mike Severino表示，Rova-T对于患有小细胞肺癌和其他表达DLL3的癌症患者具有潜力，虽然研究结果并不符合我们的期望，但我们期待从正在进行一线和二线治疗的III期研究中获得数据，并继续致力于开发Rova-T治疗小细胞细胞肺癌。

3,德鲁单抗破茧成蝶，改善生存期

在一线治疗广泛期小细胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）的3期临床试验CASPIAN研究中，德鲁单抗联合标准化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）显著提高患者总生存期，达到了试验的主要终点，安全性结果与既往研究一致。

阿斯利康将在不久后召开的科学会议上公布该研究的详细结果。CASPIAN研究是一项随机、开放标签、全球多中心III期试验，比较德鲁单抗+化疗、德鲁单抗+tremelimumab（CTLA-4抑制剂）+化疗、单独化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌患者的疗效和安全性，主要终点是OS。

该研究将继续进行，一直到获得德鲁单抗+tremelimumab+化疗组的OS数据分析结果，但不在招募患者了。另外，德鲁单抗+tremelimumab还在尝试开发其他肿瘤适应症，包括非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、肝癌、宫颈癌等疾病。

德鲁单抗+依托泊苷+铂类化疗，与标准化疗相比，为患者的总生存期带来统计显著且具有临床意义的改善。阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁José Baselga博士说：“CASPIAN 3期临床试验的结果为小细胞肺癌患者带来新的希望。他们面对着一种灾难性疾病，迫切需要创新疗法。这项临床研究首次提供了将癌症免疫疗法与不同铂基化疗治疗方案组合的灵活性，拓宽了患者的治疗选择。”

这款癌症免疫疗法，有望继罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq（阿特朱单抗，atezolizumab）之后，成为第二款获批一线治疗小细胞肺癌的PD-L1抑制剂。

4,细胞免疫治疗

肿瘤的免疫逃逸在肿瘤复发和转移中扮演重要角色，SCLC患者体内存在功能缺陷的多种免疫细胞，而肿瘤的细胞免疫治疗包括树突状细胞（DC）+细胞因子活化的杀伤细胞（CIK），即DC+CIK疗法，自然杀伤细胞（NK）疗法等。

采用过继性细胞免疫疗法，向肿瘤患者体内回输带有特定抗原的免疫细胞，从而激发人体的免疫系统。

理论上负载肿瘤抗原的DC及CIK有机结合能产生特异性及非特异性双重抗肿瘤效应，是目前肿瘤生物治疗的首选方案，在实体肿瘤及血液系统肿瘤的治疗上均取得较好疗效。

细胞免疫治疗是一种安全性极高的治疗方法，可联合放化疗，不仅减少放化疗引起的副作用，且可减轻化疗药物的耐药性，能在一定程度上延长患者的生存期，提高患者的生活质量。想进一步了解权威的细胞免疫治疗，可致电医学部咨询（400-666-7998）

致小细胞肺癌病友

SCLC是一种侵略性的、高转移的并且易发生耐药的疾病，目前，SCLC患者的治疗方案仍以化放疗为主，针对克服SCLC化疗耐药的策略有分子靶向治疗、免疫疗法及细胞免疫治疗等，期盼着更多新疗法问世为广大患者带来新的福音。想了解更多小细胞肺癌治疗新药和新技术，可致电医学部咨询，4006667998

注1：

注2：

参考资料：

NCCN指南小细胞肺癌2018第二版

Perez JMT, Leary A, Besse B, et al. Efficacy and safety of lurbinectedin (PM1183) in small cell lung cancer (SCLC): Results from a phase 2 study. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 8570).

Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Showed Promising Anti-Tumor Activity in Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC) in Phase 2 KEYNOTE-158 Study

http://www.hematologyandoncology.net/archives/april-2018/looking-ahead-to-new-therapies-in-small-cell-lung-cancer/

https://clinicaltrials.gov/

找药宝典

https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-atezolizumab-regimen-priority-review-for-frontline-sclc?log=f