5年生存率达100％的早期微小肺癌却极易误诊为炎性结节？

早期微小肺癌的5年生存率高达100%，发展到III期肺癌5年生存率仅20%，因此应用CT影像进行早期筛查和诊断，对延长肺癌患者的生存时间至关重要。但临床上，早期微小肺癌，尤其是肺腺癌的结节影和炎性结节的影像非常相似，很容易误诊。如何应用好CT影像、经CT三维成像处理后分辨出肺癌和炎性结节，将肺癌遏制在早期微小阶段，对于病人的生存与转归非常重要。

什么是早期微小肺癌？根据肺癌的TNM分期，0期原位癌和≤1cm的IA1期微浸润癌考虑为早期微小肺癌。早期微小肺癌的5年生存率高达100%，而进入到IIA期、IIB期、III期肺癌 的5年生存率直线下降至46％、36％、20％。所以把握好原位癌的影像诊断非常关键。

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早期肺癌是指瘤体≤3cm的 IA期肺癌，其中重点是≤1cm的0期原位癌（adenocarcinoma in situ，AIS）IA1期的微浸润癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA），因瘤体仅在≤1cm的范围内，故又称微小癌，它们的5~10年的术后生存率可达98%~100%。早期肺癌虽然很微小，但是却经历了很长的时间。

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从单个癌细胞开始通过血管的进入，倍增发育到直径1cm、重量1g的原位癌、微浸润癌约需5~10年时间。此期间是早期微小的、不发病的阶段（cancer without disease），所以可以称它是无症状的、无伤害的、发展很慢的懒癌。在组织学上因为原位癌不具有侵袭能力，所以将它与非典型性腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）一并归入浸润前病变也即良性阶段的范畴。又因为IA1期的微浸润癌是≤1cm，所以将1cm作为早期微小肺癌的临界值并用来作为有无风险的评估是合乎逻辑、情理的。

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由原位癌转化、演变成微浸润癌之后，由于肿瘤血管的增生、增殖，它即进入一个较快的生长期，从1mm3的癌组织含有100万个癌细胞开始在1~3年内肿瘤可以从1cm增大至2~3cm，重量由1g增加到100~300g。一旦进入浸润期，转移的几率明显增加。

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IIA期、IIB期、III期肺癌的5年生存率分别降至46％、36％、20％。因此提高0期肺腺癌的诊断率，及早启动干预，保证患者的生活质量和寿命，将肺癌诊断和治疗的关口前移，才是提高肺癌治疗水平与提高肺癌五年生存率的关键所在。所以把握好原位癌与微浸润癌的影像诊断是关键。

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由于偶然发现的肺结节 （incidentally detected nodules，IDN） 具有一定的复杂性和治疗决策的差异性，所以要为这些IDN患者的诊疗提供依据，使得这些IDN病人能得到更加个性化、精准化的诊断与治疗。

01肺结节的检查方法越来越多

随着体检的普及和诊断设备的进步，如今在肺部影像学检查中发现不明原因的小结节正逐渐增多。小结节的定性诊断无疑关系着患者的生命健康，而对于一些疑难结节，不同的医生常常会得出不同的结论。

当今对于肺结节的检查方法越来越多，如能谱CT、CT动态增强扫描、MRI动态增强和弥散加权成像、18F-FDG PET/CT的应用、影像组学的肺结节恶性程度预测 和 人工智能（AI）在肺癌自动识别中的应用 等。可谓百花齐放。

据2011年美国国家肺癌筛查研究（National Lung Screening Trial，NLST）报道，CT检出的肺结节96.4%都是良性的，只有少数结节是恶性的。因此我们应该在影像诊断方法上化繁为简、 化难为易，以最短的时间 、最小的代价 、 最简的方法 、 取得最佳的效果与诊断结论。以下介绍3种经济、便捷、有效、准确的、在一般CT上就能解决的诊断方法供大家参考使用：（1） CT密度值的应用；（2）「肿瘤血管征」的寻找与发现；（3） CT图像后处理与3D技术的新模式。

02纯磨玻璃结节CT量化数据

所提示的病理意义

纯磨玻璃结节的平均CT值对良恶性的判断是有一定参考价值的。病理上纯磨玻璃结节从非典型性腺瘤样增生演变、转化、发展至微浸润癌的过程中，由于其肿瘤细胞增殖能力逐渐增大，排列密度逐渐增加，侵袭能力逐渐增强，因而纯磨玻璃结节的CT密度值随之会有较大的升高。

在肺微小结节的动态随访过程中， 纯磨玻璃结节密度：

CT值在 -500 ～ -400 HU的范围且有进行性增高，提示恶性几率加大，处在危险地带；

CT值在 -600 ～ -500 HU的范围，提示恶性几率较低，处在中间灰色地带； CT值在 -700 ～ -600 HU的范围，提示是良性阶段，处在安全地带。

一般可以用-500～-400HU范围内的平均CT值作为浸润前期病变（AAH/AIS）与微浸润癌（MIA）的临界密度值，也即鉴别的阈值范围。

磨玻璃结节CT值的增加与体积存在相关性：即每增加100 HU时，肿瘤的体积可增加10%。

结合这些信息，可以帮助判断由非典型性腺瘤样增生转化为原位癌，或进而发展到微浸润癌的可能性，当然还必需结合其他形态学变化作综合性的判断。

01小病灶也可以引起远处转移？

在肿瘤体积小于2mm的早期生长阶段，非典型性腺瘤样增生（AAH）虽然没有血管，但是可以通过扩散获得周围组织的营养和氧气。当瘤体直径大于2mm后，就需要诱导生成新血管来获取血供，否则肿瘤就会缺血坏死。随着肿瘤体积增大，演变转化成原位癌（AIS），由于肿瘤营养和氧气供应不足，会诱导肿瘤细胞释放多种血管生成因子，引起血管内皮细胞形态改变，基底膜及周围的细胞外基质降解，内皮细胞迁移、增殖，随后可以不断刺激肿瘤周围的毛细血管，长出毛细血管芽，毛细血管芽会长大成血管，所以AIS可以有细小的、小于2mm的血管出现，随即可移动进入肿瘤边缘，即称作为「移动血管」。

到了间质微浸润期，血管增粗、增多，管径在2mm以上，而且进入到结节内，和结节内的宿主血管汇合成团，所以形成「移动+联通」的典型征象，这是微浸润癌（MIA）的CT表现。如继续发展到浸润期，肿瘤细胞的继续增殖、增多，它可以通过血管壁内渗（intravisation）到血液内，所以≤10mm的小病灶个别也可以引起脑或淋巴结的远处转移。

「移动+联通血管」是包括微小血管进入瘤结节后形成穿过、连接、汇合、截断、变窄、僵直、扭曲、牵拉、聚集、强化、增粗等多种CT征象，可总称为「肿瘤微血管移动-联通征」或称「肿瘤微血管CT成像征」。它与「CT血管影征」和「血管集束征」不属同一来源，它是评价微小肺癌的一个很重要的CT征象。

肿瘤继续生长必须依赖于血管的生成的示意图：

02三个阶段的示意图

「肿瘤微血管移动-联通征」或称「肿瘤微血管CT成像征」示意图

A：少（乏）血管期

肿瘤体积小，无直接血供

B：外源性血管生成期

癌细胞释放血管生成因子刺激肿瘤周围的血管长出毛细血管芽

C：内源性血管生成期

毛细血管芽长大后移动进入肿瘤并在肿瘤内再与内部的宿主血管形成丰富的血管网。肿瘤细胞穿透血管渗入血液形成远处转移。

03肿瘤细胞的「外渗」和「内渗」？

手术下见到的「肿瘤微血管CT成像征」即「肿瘤微血管移动-联通征」，肿瘤细胞可外渗浸润至周围间质，也可穿透血管，内渗入血液形成远处转移，因此即便是早期（IA1期）肿瘤，同样也存在癌转移的风险。

04何时不必再作增强扫描？

如果薄层平扫出现内源性的肿瘤微血管结构时，可以不必要再作增强扫描。

05何时考虑微浸润腺癌？

如果移动的血管+联通的血管超过2mm以上，基本上考虑微浸润腺癌。下图为微浸润型微小肺癌（6mmGGN+3mm实性灶），平扫下即可见到2根移动血管影。因此当供血的肿瘤血管走行方向与扫描中心线的断面一致时，在薄层横断面平扫图像上已可显示出移动的血管，此时可以不作增强扫描及MPR、MIP、CPR等图像后处理。

GGN +肿瘤微血管CT成像征 = 原位腺癌

发现1：「肿瘤血管」，肿瘤微血管CT成像征或称肿瘤微血管移动+联通征；

发现2：微小肺癌的血供具随机性，可以是肺动脉、肺静脉，但不是支气管血管束，这种肿瘤血管不伴行支气管；

发现3：（与传统观点不同）增强CT扫描对于判断微小肺癌的影像诊断非常重要。

病例1

17岁丽水高二女生，左下叶后段肺小结节影，无特殊家族史，抗炎治疗无效。对年轻女中学生的肺结节很难去怀疑和诊断肺癌，MPR、MIP、CPR影像看到了移动的血管进入到肺磨玻璃微结节内，形成移动+联通的影像特征，具典型微浸润肺癌特征，建议手术，经过非常艰难地与家长沟通，最终手术病理证实为微浸润肺癌。此例提示既不能对肺微小结节长期姑息，不断随访，不做定性；也不能在没有明确诊断的前提下对肺微小结节进行不必要的手术。

病例2

15岁杭州高一女生，胸部CT影像示6mm半实性肺内高密度结节影（-400HU），有肺癌家族史，抗炎治疗无效。增强CT扫描+MIP、CPR可以看到典型的「移动血管+联通血管」，CT诊断微浸润癌。最终手术病理证实为微浸润型腺癌。

病例3

这个病例两肺有3个病灶，左上、左下、右上。左上肺微结节矢状面重组图像，可以看到上叶、下叶两个病灶都有很粗的血管连接着，CT诊断MIA，手术病理证实。右上肺微结节CPR曲面重组成像示空腔型GGN并可见小于2mm的血管进入结节，CT诊断AIS，手术病理证实为原位癌。这是一个同时性多原发肺癌（synchronous multiple primary lung cancer SMPLC ）的病例。

上图从左至右：充实型（MIA）、棉球型（MIA）、空腔型（黏液）。

病例4

右中叶棉球型原位癌,很像肺炎，术前VR显示肺动脉进入肺结节，考虑AIS，手术病理证实为原位癌，VATS术后1.5年，左下叶出现充实型微浸润癌，这是个异时性多原发肺癌（metachronous multiple primary lung cancer，MMPLC）。

病例5

71岁的老年男性，左上肺GGN 边缘可见增粗的血管，1年随访病灶明显增大成为浸润型肺癌（手术病理证实）。说明肿瘤发展演变时间长短取决于肿瘤血管的粗细多寡及生物学行为。

病例6

另一例也是71岁的老年男性，右中叶GGN由于周围血管很少，随访观察6年，才达到微浸润型肺癌，说明肿瘤发展演变时间长短取决于肿瘤血管的粗细多寡及生物学行为。也提示对于GGN一定要随访观察至少5年以上才可终止。

01对良恶性肺结节的鉴别

实性结节和磨玻璃结节不同，实性结节一般没有血管进入，多考虑为炎性肉芽肿。有血管进入结节的磨玻璃灶，多半是肺腺癌（下图）。

注意图中红字～

02CT图像三维成像技术

对肺结节诊断的应用价值

右上肺半实性微结节，在3D图像中发现有绿色血管进入结节，早期微小肺癌往往具有肿瘤血管CT成像征。CT诊断肺癌可能性大，经手术病理证实为MIA。

右上肺圆形光滑的微结节，在3D图像中未发现有血管进入结节，CT诊断良性结节，经手术病理证实为错构瘤。

右上肺有细颗粒堆聚样的结节，非常像腺癌，但是经过CT图像3D成像处理：周围的蓝色血管仅包绕而不进入结节，经手术病理证实为肉芽肿。

肉芽肿结节像老姜一样的形态，非常像腺癌，但是经过CT图像3D成像处理：肉芽肿的周围血管一般不进入结节。经手术病理证实为肉肿。

左上肺微结节，半实性，5mm。3D示有蓝色血管进入，CT诊断5mm的早期微小肺癌，手术病理证实。提示早期微小肺癌具有肿瘤血管CT成像征。

左上肺尖后段胸膜下实性微结节，在3D图像中未发现有血管进入结节，CT诊断炎性肉芽肿可能性大，经抗炎治疗后结节完全消失。

右下肺小空腔型的结节，3D示有蓝色血管进入，CT诊断5mm的早期微小肺癌，手术病理证实。

IQQA-3D肺段管道、肿瘤血管精准分析技术是一种自动化的切割，自如化的直观，高效 、智能、 直观，不同于一般的图像可视化、能对结节作出精确的术前评估。

影像引导治疗（image guided procedures, IGP）和外科手术导航（image guided surgery, IGS）是现代医学影像技术的全方位应用。

03CT图像三维成像技术

对肺血管/支气管的应用价值

（1）肺血管/支气管3D成像技术可对肺小结节定形、定量、定位与定性以及对拟切除的肺段血管/胸膜叶裂的走行和位置都有一个直观的立体感，并可指导术中的切除方式。避免在术中借助器械或手指反复触摸肺组织，对正常肺组织造成损伤，也避免扩大手术切除范围或中转开胸。

（2）肺血管/支气管3D成像技术在术前可发现肺血管/胸膜叶裂的解剖变异，在术中可准确辨认防止误判，且易于切除，从而降低了手术难度，减少了手术时间，规避了手术风险，减少了手术创伤，最大限度保留正常肺组织，最大限度切除肿瘤，提高了手术的精准性和安全性。

（3）肺血管/支气管3D成像技术还可精确显示肺隐蔽区的病灶，如肺尖、近脊柱、肺门后、纵隔旁、膈面后、定位针难以到达、穿刺角度不理想或有重要血管、骨骼等阻挡的病灶。

（4）肺血管/支气管3D成像技术是以高级算法的简易应用达到自动化的切割、自如化的直观。肺动脉、肺静脉、支气管既可各自独立分别展示，也可聚集排列呈原生态显示，其高效、智能、直观，不同于一般的图像可视化。但是在术前应用于肺是处在膨胀状态，胸腔镜手术时术侧肺是处于萎陷状态，两种状态的血管、支气管走行会有差异，需积累经验才能准确辨认，作出精确的诊断与评估。

04经CT确诊VATS手术的

最小肺癌病灶仅为4 mm

2013~2014年，经VATS-病理证实的 0期 - IA1期微小肺癌600例，CT诊断准确性明显提高，达到95%。

经CT确诊VATS手术的最小肺癌病灶仅为4 mm，这在一定程度上改变了将8mm或10mm 作为肺癌手术下限的传统模式，改写了小于10 mm 的肺癌一律可以观察的固有认识。在切除最小肺癌和术后肺癌阳性率方面张国桢团队无论在国内还是国际上都处于领先水平。

针对早期微小肺癌具有与传统结节、肿块型肺癌不同的肿瘤生物学特征，在前期肿瘤血管研究的基础上，提出了早期肺癌微血管形成即「肿瘤微血管CT 成像征」或称「肿瘤微血管移动-联通征」的重要鉴别意义，围绕肿瘤微血管进行多种图像后处理已经成为微小肺癌影像诊断的基石，极大地提高了对微小肺癌，特别是原位癌和微浸润腺癌诊断的精准性。

「四抓」

抓早 0期 Tis 、

抓小 亚厘米肺癌 、

抓准 术前正确定性定位、

抓好 胸外、放射、病理科协作，提高5mm小病灶病理取材准确性 ；

「四增」

增大，增密，增强，增粗（肿瘤血管） ；

结节内的实变与生长速度的加快提示为恶性征象，在GGN随访期间，一旦出现病灶增大；有实性出现增密；结节有增强；有移动血管增粗这「4增」时，应停止随访，建议作手术（VATS），以免延误早期肺癌的诊治。所以极需要把握好「四抓」、「四增」新原则以及AIS的影像及病理诊断，提高0期肺腺癌的检出率，及早启动干预，保证患者的生活质量和寿命，将肺癌诊断和治疗的关口前移才是提高肺癌治疗水平与提高肺癌五年生存率的关键所在。

张国桢团队出版的《微小肺癌——影像诊断与临床策略》中、英文版书籍：

医学影像学现阶段的发展已从提供宏观信息拓展到提供微观信息，与遗传/基因、分子生物学和计算机技术的发展保持同步并互有领先。在未来10年内将会影响到整个医学模式。

肺癌影像学与分子基因的关系

EGFR突变与RNA的分子通路具有多种关联性， EGFR异常所激活的信号传导通路与肿瘤细胞增殖、血管形成、浸润转移和抗凋亡密切相关。

BAC中 EGFR突变和EGFR、Wnt通路（Krause DS等）

CT影像特征与RNA的分子通路

具有多种关联性

斯坦福大学医学院生物信息实验室联合斯坦福放射科研究成果

（a，b ）CT图像与RNA生物信息的非小细胞肺癌影像 基因组学研究，可以推广到对药物治疗反应的评估。

影像特征与

非小细胞肺癌基因信号通路的关联

元基因与CT定量图像特征之间存在32组重要的配对关联。元基因19低活性——NSCLC病灶EGF受体通路触发——激活KRAS和PIK3CA基因——突变——癌细胞形成+扩增 。

张国桢

主任医师、教授、现任复旦大学附属华东医院肺部微小结节诊疗中心暨疑难病影像读片中心主任。中国医学影像技术研究会放射分会理事。获国务院政府特殊津贴、中央保健委员会荣誉奖、2016年中央保健先进个人、2017年上海市五一劳动奖章等。

郑向鹏

副主任医师、副教授、硕士研究生导师。复旦大学附属华东医院放疗科行政副主任、肿瘤放射治疗专业副主任医师、美国得克萨斯大学博士、肿瘤学硕士研究生导师、昆山杜克大学兼职副教授、上海医学会肿瘤放射治疗专业委员会委员。

李铭

医学博士、副主任医师。2014年8月至2015年2月赴哈佛大学附属布莱根医院放射科进修学习半年（访问学者）。现任复旦大学附属华东医院放射科副主任、华东医院张国桢肺微小结节诊治中心副主任。