激活免疫系统吃癌症:引发巨噬细胞以增强抗肿瘤反应

被称为巨噬细胞的免疫细胞应该服务和保护，但癌症已经找到了让它们入睡的方法。现在，宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究人员表示，他们已经确定了如何用攻击和食用癌细胞所需的能量为巨噬细胞提供燃料。众所周知，巨噬细胞可以支持癌细胞生长并扩散或阻碍它。但大多数肿瘤也表达一种叫做CD47的信号，可以使巨噬细胞陷入深度睡眠并阻止它们进食。研究人员发现，重新接种巨噬细胞新陈代谢可以克服这一信号，就像闹钟一样唤醒和准备巨噬细胞去上班。他们的研究结果今天发表在Nature Immunology上。

巨噬细胞就像T细胞和B细胞一样是免疫细胞，但不同之处在于它们可以吃掉不应该存在于体内的细胞。事实上，它们是癌症中最突出的免疫细胞，但不幸的是，大多数人经常被说服帮助癌症生长和扩散。癌细胞经常通过表达CD47（即“不要吃我”信号）阻止巨噬细胞攻击它们。研究人员现在表示，仅仅阻断像CD47这样的抑制性信号并不足以说服巨噬细胞攻击癌症。相反，需要两个信号。首先，他们需要一个信号来激活它们 - 例如Toll样受体激动剂。之后，第二个信号 - 如CD47抑制剂 - 可以降低与癌症作斗争所需的门槛。

“事实证明，巨噬细胞需要在它们开始工作之前就已经准备好了，这就解释了为什么实体瘤可以单独抵抗CD47抑制剂的治疗，”该研究的资深作者Gregory L. Beatty博士说，他是血液学助理教授，医学博士宾夕法尼亚佩雷尔曼医学院的肿瘤学。Jat Mingen Liu是Beatty实验室的医学博士和博士研究生，是该研究的主要作者。

该团队使用这种方法，通过CpG激活巨噬细胞，CpG是一种发送第一个信号的Toll样受体激动剂，并发现即使不需要T细胞，它也能迅速诱导肿瘤缩小并延长小鼠的存活期。出乎意料的是，他们还发现，即使存在高水平的CD47，活化的巨噬细胞也能够食用癌细胞。

为了解这一现象的分子基础，研究小组追踪了巨噬细胞的代谢活动，并确定活化的巨噬细胞开始利用谷氨酰胺和葡萄糖作为燃料来支持他们吃癌细胞所需的能量需求。这种重新接种的巨噬细胞代谢对于CpG有效是必要的，研究人员说这些发现表明巨噬细胞代谢在决定免疫反应结果中的重要性。

“没有巨噬细胞的帮助，癌症就不会缩小，巨噬细胞需要正确的燃料来吃癌细胞并缩小肿瘤，”刘说。“要做到这一点，需要改变新陈代谢，以便将能量引导到正确的方向。新陈代谢最终会让巨噬细胞超越信号，告诉他们不要做他们的工作。”

Beatty指出，患有糖尿病，心血管疾病和其他疾病的患者常常接受可能影响巨噬细胞代谢的药物治疗，但实际上对这些药物如何影响癌症中的免疫治疗反应几乎一无所知，这意味着该团队的发现甚至对现有治疗。