ASCO GI 专访程向东教授：不可切除晚期胃癌如何转化治疗？

浙江省中医院副院长 程向东教授

胃肠肿瘤领域的世界顶级学术盛会——美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）正在美国火热召开。今年的会议主题是——「多学科模式下精准治疗的进展与创新（Multidisciplinary precision care: progress and innovation）」，聚焦胃肠道肿瘤精准治疗的进展与突破。

1 月 19 日，来自浙江省中医院的程向东教授，就阿帕替尼用于晚期不可切除胃癌转化治疗的 Ahead-G325 研究作了精彩报告。

该研究是一项多中心、非盲、II 期研究，纳入经病理组织活检证实不可切除的、HER2 阴性、未接受过治疗的晚期胃癌病人。给予 2 周期的 S-1/紫杉醇化疗联合阿帕替尼靶向治疗，根治性手术前给予 1 周期的 S-1/紫杉醇化疗，手术后 4～6 周给予 3 个周期的 S-1+阿帕替尼辅助化疗。主要研究终点为 R0 切除率。

目前已入组 33 例。28 例可评价，其中 21 例获得部分缓解（PR）、5 例疾病稳定（SD）、2 例疾病进展（PD），客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为 75.0% 和 92.9%。21 例 PR 患者中，有 3 例拒绝手术，其余 18 例接受手术的患者全部达到 R0 切除。

治疗相关不良事件发生率为 73.9%，主要是中性粒细胞减少（60.9%）、白细胞减少（52.2%）、血红蛋白减少（47.8%），非血液学毒性主要为高胆红素血症、蛋白尿、手足综合征、口腔黏膜炎、疲劳等，无严重手术并发症发生。

该研究结果初步显示，不可切除的晚期胃癌病人可以从阿帕替尼联合 S-1/紫杉醇的转化治疗中获益，治疗方案安全性良好。

报告结束，研究者以及报告者程向东教授就 Ahead-G325 研究的背景、入组情况、研究意义等接受了丁香园的访问。

丁香园

恭喜程院长，您和您的团队的 G325 研究入选了今年 ASCO GI ，请您介绍一下该研究的背景。

程向东教授：中国是胃癌大国，每年新增胃癌病例 40 多万，而这当中有 30%～40% 是晚期胃癌病人。晚期病人在初诊时已经失去了根治性手术的机会，按照 NCCN 指南或者国内指南都应该进行姑息治疗和支持治疗。

2000 年以后，有很多新型药物出现，国际上出现了很多著名的关于晚期胃癌的 III 期临床试验，如 V325、ToGA 研究、REAL 2 研究等，而且很多结果是阳性结果。

但是，病人的平均中位生存期都在 10 个月左右，即使是 HER2 阳性病人，用了曲妥珠单抗后中位生存期也只有 13.8 个月。

这个结果与医生、病人的期望值相差甚远，所以我们一直在思考怎么办。其他肿瘤如晚期卵巢癌等，给了我们一些启示：病人如果进行很好的转化治疗，将不可切除转化为可切除的状况，再外科干预，或许可以从中获益。

晚期胃癌的的转化性治疗是近几年非常热门的一个话题，特别是在东亚地区，包括中国。近 5 年，很多中心发起了这方面的研究，虽然研究级别并未很高，也不是 III 期临床试验，但有很多单中心的 II 期临床试验以及单中心或多中心的回顾研究。

从这些研究当中，我们可以看到，这类病人经过转化治疗以后，如果能进行手术干预，病人可以获益且中位生存时间是明显优于不能转化成功的病人。

基于这样的现状，我们发起了这项研究——阿帕替尼联合 S-1、紫杉醇的化疗方案对不可切除晚期胃癌的转化性治疗的初步探索。

丁香园

研究中对病人的选择有哪些要求？ 入组特征是怎样的？

程向东教授：晚期病人不像早期或中晚期可手术的胃癌病人那么单一，他们的范畴非常大、也非常复杂。我们过去做过这方面的尝试，发起这项研究之前完成的 2 个 II 期临床试验中，我们没有对病人进行框定——只要是晚期病人就满足我们入选的标准。

这次试验，我们结合了 REGATTA 研究的经验，将病人锁定成单个不可切除因素，也就是满足 5 个不可切除因素任何一个就可以入选，包括：16 组淋巴结阳性、第二站淋巴结＞3cm 或融合成团、肝转移、腹膜纵膈转移、卵巢转移。

丁香园

晚期不可切除胃癌的转化治疗研究一直在探索中，您认为这些研究对临床实践有怎样的意义？

程向东教授：晚期胃癌的转化治疗方案目前没有金标准，很多方案来源于晚期胃癌的 III 期临床研究，比如铂类药物、氟尿嘧啶类药物和紫杉类药物的组合，有二联的、三联的。临床上化疗药容易出现耐药，一般出现在化疗 3～4 个疗程之后。

近几年来，临床靶向药物发展迅猛，特别是在肺癌、乳腺癌、软组织肿瘤等领域。胃癌领域中，ToGA 研究给我们带来希望，HER2 阳性的病人联合曲妥珠单抗治疗，病人的 OS 明显延长。然而，国内病人中 HER2 阳性只占了 10% 左右，所以绝大多数病人并不能从曲妥珠单抗中获益。

血管生成在肿瘤的发生发展起到非常重要的作用，抗血管生成药物雷莫芦单抗在临床当中得到了很好的验证。

两年前，恒瑞公司自主研发的小分子口服抗血管生成药物阿帕替尼在晚期胃癌三线和四线治疗当中得到了很好的验证。所以我们思考，抗血管生成药物联合化疗在晚期胃癌转化治疗中是否能够有所作为，于是我们发起了这项临床研究。

到目前为止，我们的初步结果是非常令人满意的，21 例达到 PR，18 例进行了手术治疗且达到 R0 切除，对于这项临床研究的后期结果我们充满期待。

丁香园

胃癌的转化研究接下来的路应该怎么走？从哪方面进行探索？

程向东教授：晚期胃癌的转化治疗研究才刚刚起步，有非常多的问题需要我们回答和探索。

我们此次的临床研究，在前期，我们做过细胞学和动物实验，发现阿帕替尼联合氟尿嘧啶类药物、联合紫杉醇的协同作用是非常显著的，但毕竟在人体和细胞学及动物实验还是有很大的差距的。

而研究的初步结果是令人满意的，它的结果证实阿帕替尼联合 S-1 和紫杉醇对晚期不可切除胃癌的转化治疗是可行的。所以接下来，我们计划扩大样本量，开展随机对照的 III 期临床试验，进一步证实阿帕替尼联合化疗药物在晚期胃癌的转化治疗中的作用和前景。

还有转化治疗的疗程或者手术时机的问题。目前国内和国际上对于转化治疗有两个鲜明观点：

• 一是，晚期病人经过转化治疗后达到了手术治疗的指征，那么就毫不犹豫的进行外科干预；

• 二是，可以延长治疗时间如延长到半年甚至一年，若病人的疾病稳定，这时候再进行外科干预，这样可能病人更安全、获益也更明显。

其实这两个观点都有道理，但是我们都无法回答哪个观点是正确的，需要未来进一步的探索。

此外，化疗方案、化疗药与靶向药物联合的问题，也是我们以后需要关注的非常重要的研究方向。

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编辑：王可可