患者1天吸出 2500 mL 水样痰，到底是什么原因？
这是美国研究者发表于Chest上的一篇病例，患者一天内吸出大量水样痰，我们一起看一下。
60 岁，一个月前出现进行性呼吸困难，伴水样涕、阵发性咳嗽和咳清澈水样痰。
患者此次就诊前一周（即出现上述临床症状 3 周后），在外院诊断为表皮生长因子受体（EGFR）突变肺腺癌。患者无吸烟史。患者此次发热，因怀疑肺炎接受了一个疗程的抗生素治疗，临床症状改善。此次患者因呼吸困难进行性加重就诊。
体格检查
患者为呼吸窘迫面容。T 37℃，P 123 次/分，Bp 154/77 mmHg，R 25 次/分，呼吸室内空气时SaO2 79%。查体时患者有频繁咳嗽伴咳大量水样痰，听诊时两肺可及弥漫性湿啰音。其他体格检查无殊。
诊断
血常规示，白细胞数增多，13600/mL（正常范围 4000~10000/mL）。当患者使用非重复吸收面罩辅助通气、FiO2 为 100% 时，动脉血气分析中 PaO2 66 mmHg，PaCO2 44 mmHg，pH 7.34，存在低氧血症和高碳酸血症。
初始胸片显示右肺上叶模糊影，左肺下叶大面积实变（图 1）。而入院 2 周前胸片显示右肺上叶和左肺下叶少量浸润影。
图 1 入院时胸片显示右肺上叶模糊影，左肺下叶大面积实变影
痰微生物学检查和呼吸道病毒检测均为阴性，心脏检查正常。
治疗
患者病情进行性加重，出现了低氧性呼吸衰竭，转入 ICU 治疗，并接受呼吸机通气（FiO2 为 100%，呼气末正压 PEEP 为 20 cmH2O）。每日可从气管导管中吸出 2.5L 呼吸道分泌液（图 2）。
图 2 12 小时内，从气管插管中吸引出总共 1200 mL 呼吸道分泌液
行支气管镜检查显示远端气道内充满了清澈的水样分泌液。支气管分泌液细胞计数、培养和细胞学检查均为阴性。虽然给予患者抗生素治疗、补液负平衡、俯卧位通气，但氧饱和度均未有所改善。
讨论
最终诊断：肺腺癌相关支气管粘液溢。
支气管粘液溢最常见于非小细胞肺癌中原位腺癌（AIS）这一亚型，AIS既往被称为细支气管肺泡癌。AIS是一种非侵袭性肿瘤，特点是好发于肺外周区域，沿着肺泡间隔贴壁生长。支气管粘液溢也可见于结核、慢性支气管炎和支气管扩张。若每日呼吸道分泌液量 >100 mL，考虑为支气管粘液溢。
支气管粘液溢的临床表现、体格检查和影像学表现均无特异性。典型表现包括呼吸困难、咳大量清澈水样痰。也有文献报道，支气管粘液溢患者可出现鼻塞和清澈水样涕在内的上呼吸道症状。
胸片中可表现为肺泡浸润，胸部 CT 可表现为弥漫性磨玻璃影。有报道称，重症支气管粘液溢患者会出现低血容量、电解质紊乱和呼吸衰竭。
支气管粘液溢的病理生理学机制尚不清楚。可能的机制包括炎症刺激物或前列腺素使粘膜细胞高分泌，这种异常分泌导致了氯化物和水的跨膜转运异常。其他可能的机制包括EGFR 过度表达，导致粘蛋白过度合成，血浆产物渗入气道。
目前对于支气管粘液溢的管理仍未确立，主要是基于专家意见和病例报告。支气管粘液溢的初步诊断方法为，通过支气管镜检查来除外其他疾病可能，如感染、炎症或肺泡出血。对于有肺腺癌病史，出现特征性呼吸道分泌增多患者，应在除外其他可能的疾病后，考虑该病的可能。
目前尚无高质量的循证医学证据来支持肺腺癌相关支气管粘液溢的特定疗法。有学者使用吸入消炎痛、大环内酯类、吸入和全身使用糖皮质激素治疗支气管粘液溢；但在不同病例报告中，这些治疗方法在缓解咳嗽、呼吸困难和降低分泌液量上的疗效不一。
有两个病例报告使用了皮下和静脉奥曲肽治疗肺癌相关支气管粘液溢，用药 24小时内呼吸道分泌液量下降。一例患者的呼吸道分泌液量从之前的每天1 L下降到每天150 mL，另一例患者从之前的每天1 L下降到几乎无分泌液。但是两名患者的咳嗽和呼吸困难症状均无改善。
奥曲肽是一种人工合成的生长抑素类似物，主要是通过抑制分泌来缓解部分疾病的临床症状，如：腹水、恶性肠梗阻和肿瘤相关腹泻。奥曲肽可能是通过抑制水和氯化物从支气管上皮细胞渗出，减少上呼吸道分泌物的形成来发挥作用。目前尚无证据表明，使用奥曲肽可改善呼吸衰竭或降低死亡率。
有病例报告使用 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK）吉非替尼/厄洛替尼治疗支气管粘液溢。两例气管粘液溢患者使用吉非替尼后，支气管分泌液量从之前的 1 L/天下降到 500 mL/天，呼吸困难、咳嗽和低氧血症症状均改善。
另一名合并呼吸衰竭的支气管粘液溢患者每天支气管分泌量为2.9 L，使用厄洛替尼后，分泌液量有显著下降（未统计），2天后患者拔除气管插管。
有趣的是，这些药物对于支气管粘液溢的有效性与患者 EGFR 突变状态并无直接关联。支气管粘液溢使用 EGFR-TK 治疗的有效时间（分泌液量下降和症状改善）从24小时到1周不等。
很多疗法可观察到降低支气管粘液溢的气道分泌液量，改善呼吸系统症状。但是没有一种治疗方法可以改善生存率或逆转呼吸衰竭。由于静脉奥曲肽可以快随降低呼吸道分泌液量，建议重症支气管粘液溢首选静脉奥曲肽治疗。
临床过程
尽管此患者的肿瘤组织细胞学检查并未提示存在贴壁生长的特点，但是主治医生仍考虑患者为支气管粘液溢。因为患者有明确的肺腺癌病史、有大量呼吸道分泌液，而且临床医生排除了其他可能的诊断。患者的呼吸衰竭是多种原因造成的，包括肺癌的实质受累以及肺泡内大量支气管分泌液充盈。
患者使用奥曲肽，起始剂量为25 μg/h。24小时后，患者的呼吸道分泌液量从 2.5 L/天下降至 300 mL/天，呼吸机的PEEP和FiO2也随之下调。奥曲肽用量缓慢下调至 12.5 μg/h，以尽可能减少患慢性心律失常的发生，这是奥曲肽已知的一个副作用。
随着呼吸道分泌液的减少，气体交换也改善。鉴于有更多的临床证据支持埃罗替尼的有效性，但起效时间不确定，2天后开始给予患者使用埃罗替尼治疗。随着患者病情稳定，给予奥曲肽停药，埃罗替尼 150 mg/天维持治疗。
虽然患者的呼吸状态得到了显著的改善，但由于患者肺部疾病恶性程度极高，以及精神状态抑郁，患者不能脱机。遵照患者的意愿，患者最终选择拔管后死亡。
临床要点
1.虽然支气管粘液溢最常发生于AIS患者中，但是若肺部活检标本中无贴壁生长这一特点并不能除外肺癌是支气管粘液溢的病因。这是因为多灶性肺癌的侵袭程度和胚层组织病理学特征在不同病灶点之间可能存在差异。
2.由于缺乏系统研究，目前对于支气管粘液溢，尚无推荐的的治疗方案。
3.基于有限的病例报告，目前已知奥曲肽可以使肺癌相关支气管粘液溢患者获益，且起效速度快。
文献：Nicole L. Roeder,et al. A Woman in Her 60s With Lung Adenocarcinoma Presents With Copious Watery Sputum and Respiratory Failure.2017.152(6):e143–e146.
