免疫检查点抑制剂有望上市，免疫肿瘤治疗元年即将到来
近年来，免疫治疗作为一种创新治疗方式已成为肿瘤治疗领域的热点。
由中国临床肿瘤学会（CSCO）、CSCO 免疫治疗专家委员会主办的「CSCO 第二届全国肿瘤免疫治疗高峰论坛」于 2018 年 3 月 15 日～17 日在重庆召开。
2018 年，肿瘤免疫治疗药物将会在中国陆续上市，预示着「肿瘤免疫治疗的中国元年」即将到来。
与会期间，CSCO 免疫治疗专家委员会主任委员、解放军济南总医院副院长王宝成教授、解放军第 307 医院全军肿瘤中心肺部肿瘤科刘晓晴教授接受了丁香园的采访，两位教授围绕当前我国肿瘤免疫治疗热点话题进行了深入探讨。
图 1 访谈现场照片
免疫元年
晚期肺癌患者长期生存获益可期
肺癌是中国发病率和死亡率最高的癌症，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌患者的 85%。
约有 25%-30% 的非小细胞肺癌为鳞状细胞癌，约 50%-65% 为非鳞非小细胞肺癌。据了解，我国 68% 的肺癌患者被诊断时已是晚期，而晚期 NSCLC 既往的 5 年总生存率小于 5%，获得长期生存仍然是患者最迫切的需求。
在过去的几年里，靶向治疗给驱动基因阳性的非鳞非小细胞肺癌患者带来了显著的获益，对于有明显驱动基因或是有融合基因的患者，目前临床上首推分子靶向治疗。
而驱动基因阴性的患者目前依然以化疗为主，在一线治疗中，化疗总体 OS 为 10 个月左右，加上抗血管生成治疗也只有 12 个月左右。
而对于鳞癌患者，因其驱动基因靶点少、生存率低，治疗手段非常有限，二线治疗的标准方案（单药多西他赛）只能给患者带来 5～7 个月的 OS 获益。
对于没有驱动基因的 NSCLC 以及鳞癌患者而言，免疫肿瘤（I-O）治疗的出现无疑为其带来了新的希望。
刘晓晴教授介绍道，针对鳞癌的二线Ⅲ期临床研究（CheckMate-017）显示，无论 PD-L1 表达与否，使用 PD-1 抑制剂 nivolumab 治疗的患者都能获得长期生存获益，3 年生存率可达 16%。
由于短期疗效和长期疗效均优于多西他赛，nivolumab 已被 NCCN NSCLC 指南推荐为肺鳞癌二线治疗的首选。
此外，CA209-003 研究的 5 年随访数据显示，接受 nivolumab 治疗的经治晚期 NSCLC 患者的 5 年总生存率可达 16%，且涵盖的是不同 PD-L1 表达水平以及肿瘤组织学类型（鳞癌和非鳞癌）的患者。「这都是非常惊人的进步。」
王宝成教授表示，真正的免疫治疗在临床上的应用起步于 CTLA-4 抑制剂，十月革命一声炮响，第一炮就是百时美施贵宝的 ipilimumab，用于恶性黑色素瘤的治疗。
自 2011 年开始，国外已陆续有 6 个免疫检查点抑制剂获得 FDA 批准上市，覆盖 9 种肿瘤下的多个适应证。今年免疫检查点抑制剂将有望正式在中国获批上市，开启中国肿瘤治疗的「免疫元年」。
图 2 王宝成教授：解放军济南总医院副院长，CSCO 免疫治疗专家委员会主任委员
未来免疫治疗药物在我国获批的适应证将涉及黑色素瘤、肺癌、胃肠道、尿路上皮、肝癌等诸多领域。
目前免疫治疗已经从辅助治疗扩展到二线治疗，在很多肿瘤的治疗中，免疫治疗更是有望成为一线治疗，甚至是优先治疗。未来将有望在合适的人群中使用合适的药物，通过合适的联合来获得长期生存。
分子标志物检测
进一步深化精准医疗
在免疫治疗研究发展初期，生物标志物并未获得足够的关注。后来发现，虽然很多患者接受免疫治疗以后获益非常明显，但无论在一线、二线或者维持治疗中，获益的有效率或获益的时间还是较为有限，因此如何通过生物标志物来筛选获益人群成为业界关注的焦点。
目前认可度较高的生物标志物包括 PD-L1，肿瘤突变负荷（TMB）以及微卫星不稳定性（MSI）等。
从 CheckMate-017 研究看，鳞癌是免疫治疗的优势人群，无论 PD-L1 表达与否，患者都能获得长期生存获益。
而 CheckMate-057 研究显示，对于非鳞癌患者，PD-L1 表达越高，临床获益越多。尽管 PD-L1 作为生物标志物在有效人群筛选方面值得关注，然而其检测仍存在诸多技术问题，检测结果能否通用，以及检测的平台、抗体、组织的类型、取材时间、标本质量等都可能对检测结果造成影响。
肿瘤突变负荷（TMB）已成为免疫治疗的另一个潜在生物标志物，其首次得到关注是因为在对百时美施贵宝 nivolumab 的研究 CheckMate-026 研究进行回顾性分析时，发现在一些高 TMB 的患者中，与化疗相比， nivolumab 在 PFS 等方面具有明显的获益优势。
而另外一个即将公布结果的前瞻性研究 CheckMate-227 也发现 TMB 可筛选从免疫治疗中获益的人群。
刘晓晴教授表示，未来 PD-L1 和 TMB 两个生物标志物可能很快就会在临床实践中得到普及和应用。
而 MSI，在包括结直肠癌等多个肿瘤领域也会得以应用。除上述三个生物标志物外，未来可能还有一些更多、甚至联合的检测手段，会更精准地指导免疫治疗。
图 3 刘晓晴教授: 解放军第 307 医院全军肿瘤中心肺部肿瘤科
免疫治疗规范化管理
助力迎接肿瘤治疗新纪元
「免疫治疗规范化管理项目」自 2017 年年底启动以来，已遴选了第一批 CSCO 免疫治疗专业委员会的合作机构，旨在把最规范、最科学、最标准的知识和技术推广到医护人员、患者和患者家属。
以医院、或者一个大的科室为基础，将免疫治疗的相关知识、技术阐述清楚，做到科学规范，帮助医护人员在实际工作中选择合适的病人，处方合适的药物，使 I-O 治疗药物在肿瘤治疗过程当中发挥最好的作用。
王宝成教授介绍道：「免疫治疗专业委员会将在五六月份在全国范围内分成六个大区陆续开展培训。
与此同时，专委会还会组织青年学者赴海外在有免疫治疗实践经验的医院进行短期进修，让他们知道怎样选择病人、怎样治疗、怎样给药，怎样处理一般毒副反应和相应情况，加深感性认知。」
王宝成教授提到，在编制教材、制定规则等方面，专家们为这一项目的推进做了很多工作。这一项目也得到了很多团体单位的支持，比如百时美施贵宝公司，在全国巡回培训、规范化管理项目推进等方面都提供了大力支持。
未来希望能够继续通过学企协作，共同将中国免疫治疗推上新高度。
图 4 第一批 8 家医院「合作机构」授牌仪式
免疫治疗迈向 2.0 时代
机遇与挑战并存
刘晓晴教授分析了免疫治疗目前面对的机遇和挑战，她指出在肺癌免疫治疗领域，从 2014 年第一个 PD-1 抑制剂进入临床以后，仅仅三年左右的时间， PD-1 抑制剂在国际上已经有四个药物进入了国际指南推荐，这很大程度上基于免疫治疗独特的机制，以及其给患者带来的长久的生存获益。
刘教授介绍道，目前在肺癌的一线、二线治疗，甚至在局部晚期非小细胞肺癌放化疗后的维持治疗上，PD-1/PD-L1 抑制剂都已经获得了适应证。
国内免疫治疗的临床研究也正在进行中，预计今年下半年甚至更早，第一个 PD-1 抑制剂药物 nivolumab 可能就会应用于国内的临床实践。
王宝成教授表示，免疫治疗 2.0 有两个关健词，一个是精准，一个是联合，有些患者可能一开始就要跟常规的治疗手段进行联合，才能获得更好的疗效，而如何联合、何时联合是医生需要考虑的重点问题。
刘晓晴教授认为，免疫联合治疗是目前研发的核心策略。免疫联合治疗具有相应的生物学理论基础及相关的前期临床探索证据提示。
部分「冷肿瘤」患者 PD-1/PD-L1 抑制剂单药使用可能不能达到预期的疗效。对于这部分患者，正在尝试联合化疗、放疗等常规治疗手段，使被杀伤的肿瘤细胞释放肿瘤抗原；或者联合其他免疫治疗方式，如 CTLA-4 抑制剂，让更多的 T 细胞活化，使「冷肿瘤」转变成「热肿瘤」，在这个基础上，再联合 PD-1/PD-L1 抑制剂免疫治疗可能能让更广的人群实现长期生存。
因此，免疫治疗要怎样进行一种科学、合理、有效的联合，以发挥免疫治疗最大的疗效，是值得在未来或目前的临床实践中重点关注或着重解决的问题。
小结
目前，包括百时美施贵宝在内的多家药企正积极开展临床研究，致力于将肿瘤免疫治疗加速带入中国。
刘教授呼吁在免疫治疗药物上市以后将其快速纳入医保，让患者用好药、好用药。相信在不远的将来，我国患者将获益于肿瘤免疫治疗。
（部分内容摘自 BMS 研究数据）