【Journal Club】短程放疗加替莫唑胺化疗改善老年胶质母细胞瘤患者预后
本文来自北京天坛医院麻醉科Journal Club。我科每2周举行一次Journal Club，对最新文献进行剖析，学习重点为临床研究设计方法、相关统计知识及论文撰写技巧。
背景
胶质母细胞瘤是一种致命的疾病，中位生存时间少于2年。研究表明随着年龄的增加，胶质瘤发病率增加，生存率下降。目前大多数研究研究人群年龄偏于年轻，而对老年患者的代表性不足。有研究发现70岁以下老年人全程单独放疗（6周60Gy）与放疗联合替莫唑胺相比联合治疗的存活时间更长。对于老年患者替莫唑胺疗效随年龄增加而降低。由于预后差，放疗对放射性脑损伤的危险性增加，使得65岁以上老年患者治疗困难。但有研究发现对于该人群短期放疗疗效强于全程放疗。此外还有研究发现存在MGMT的胶质瘤患者对化疗比放疗敏感，但老年人群是否也具有这一特性尚不清楚。基于以往的研究，我们提出了本研究的科学假设并进行随机对照研究进行验证：对于老年胶质母细胞瘤患者，特别是MGMT甲基化患者，短程放加化疗联合治疗是否比单纯短程放疗具有生存优势。
方法
本研究为一项多中心、优效性，随机对照试验。
研究人群：
受试者按照1:1比例随机分配进入2组，单独短程放疗组／放疗加替莫唑胺组
干预措施：
- 单独放疗组：3D照射放疗总剂量为40.05Gy，分15分共进行3周。
- 放疗加替莫唑胺组：放疗+同时给予替莫唑胺，之后辅助给予替莫唑胺。（同时给予化疗药物时剂量：在第1天至放疗最后一天的连续21天内，每天以每平方米体表面积75mg的剂量同时给予替莫唑胺。辅助给予化疗药物剂量：在一个28天的周期内连续5天给予辅助替莫唑胺以150至200mg /平方米/天的剂量，持续12个周期或直至疾病进展。）
研究者决定使用止吐药和感染预防药。
结局指标：
主要结局指标：
总生存期（从随机化的日期开始—直到死亡或能够确定患者仍存活的最后一天。）
次要结局指标：
疾病无进展生存期（从随机分组日期—疾病进展或死亡（如果没有报告进展）或直到最后的评估日期）、生活质量评估（放疗期间每周,放疗后1周，之后每3个月）、毒性效应。
结果
共有562例患者进行随机分组，每组281例。中位年龄为73岁（65〜90岁）。
放疗联合替莫唑胺组的中位总生存时间较单纯放疗组更长（9.3个月vs 7.6个月;HR,0.67; 95％CI,0.56〜0.80; P <0.001）无进展生存期（5.3个月vs. 3.9个月;HR，0.50; 95％CI，0.41〜0.60; P <0.001）。其中有165例MGMT患者，其放疗联合替莫唑胺组的中位总生存期为13.5个月，单独放疗组为7.7个月（HR，0.53; 95％CI，0.38-0.73; P <0.001）。在189名非MGMT患者中，放疗联合替莫唑胺组的中位总生存期为10.0个月，单纯放疗组为7.9个月（HR，0.75; 95％CI，0.56〜1.01; P = 0.055; P = 0.08）。两组的生活质量及毒性效应相似。
结论
在老年胶质母细胞瘤患者中，替莫唑胺加短疗程放疗生存期比短疗程放疗更长。
Journal Club讨论
本研究是一项多中心随机对照试验，试验设计严谨规范，是一个典型的生存分析设计。在本次JC学习中我们又继续对生存分析相关知识进行了回顾及一些容易混淆的概念进行了强调。
首先是生存分析相关概念的复习：
生存分析的目的：
- 描述：研究生存时间的分布特点，估计生存率及中位存活时间，绘制生存曲线等，一般使用Kaplan-Meier法和寿命表法。
- 比较：对各样本的生存率进行比较，以探讨各组间的生存过程是否存在差异，以了解哪种治疗方案较优。一般使用Log-rank检验和Breslow检验。
- 分析危险因素：是通过生存分析模型来探讨影响生存时间和终点事件的保护因素和不利因素，因素作用的大小及方向，相对危险度的大小，基本使用Cox回归模型。
- 建立数学模型：建立最终的数学模型，对生存率进行预测，也是通过Cox回归模型完成。
何为删失数据：生存资料中生存期其实是包含两个元素，生存与否，以及时间长短。删失数据，指的是在观察时间截止时，1、尚未死亡；2、由于其他原因导致的死亡；3、失访，三部分数据组成。
本研究中并未明确给出所计算的样本量，而是只计算出事件数。生存分析样本量估算，与其它研究略有不同，决定试验Power的实际上死亡事件数而不是样本量本身，死亡事件数由α、β和HR三者决定。样本量是通过需要的死亡事件数、两组的死亡概率和试验持续时间推算出来的。试验持续时间越长，获得同样的死亡事件数量所需的样本量就会越小。本研究的计算的事件数为520例，以往调查发现胶质瘤中位生存时间少于2年，所以本研究的预计事件观察时间是至多2年，即基本上2年后患者均死亡，所以本研究收集了560例病例时就已发生足够数量的事件数。