盘点｜2017肺癌治疗领域新技术新进展：新突破新希望
今年的最新研究又有了哪些突破和进展？
内容简介：
◎在EGFR T790M所致的、对第一代或第二代EGFR抑制剂耐药的NSCLC患者，Osimertinib（奥西替尼ADZ9291）已成为新的标准治疗药物;且可能很快将替代这些药物成为一线治疗选择。
◎ 在ALK阳性NSCLC患者中，Alectinib（艾乐替尼/阿雷替尼）一线应用较克唑替尼更优，且对CNS转移性疾病的疗效显著。
◎ 在PD-L1阳性的NSCLC患者中，一线应用Nivolumab（Opdivo O药）优于化疗；肿瘤突变负荷或为预测疗效的潜在标志物。
◎ 在Ⅲ期NSCLC巩固治疗中，PD-L1抗体Durvalumab成为第一个被证实化放疗后应用有效的免疫检查点抑制剂。
德国研究者David F. Heigener和Martin Reck共同撰文对2017年肺癌领域重大研究进展进行了盘点，文章指出，2017年，非小细胞肺癌(NSCLC)领域治疗的巨大进展依旧来自分子靶向治疗领域和免疫治疗领域。就前者而言，增效减毒的新药已进入临床;对后者而言，虽然免疫检查点抑制对放化疗后的Ⅲ期患者有效，但一线治疗Ⅳ期患者时的疗效却仍存差异。(Nat Rev Clin Oncol. 2017年11月21日在线版)
随着有效的免疫疗法和分子靶向治疗的成功研发，临床医生对这类治疗的关注程度有增无减。目前的情况是，标准治疗方案为新药的介入设定了一个很高的“门槛儿”;并且在2017年，最重要的、且具有改变临床实践作用的研究再次证实了精准医学和免疫疗法的地位。
第三代EGFR TKI的优势凸显
大多数携带EGFR突变的NSCLC患者接受第一代或第二代EGFR TKI(如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼等)均有明显的临床获益。不过，相关的耐药问题依旧不可避免，约50%的耐药归因于继发性的EGFR T790M突变。Osimertinib（奥西替尼AZD9291）是第三代EGFR TKI，能特异性和不可逆地结合携带T790M突变的和原发性激活突变的EGFR变异体，克服上述耐药机制。值得注意的是，Osimertinib对野生型EGFR几乎没有亲和性。
2017年报告结果的Ⅲ期研究AURA3试验入组419例厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼治疗失败的且携带EGFR T790M突变的患者，对比铂类联合培美曲塞的标准方案，Osimertinib（9291）不仅显著提高患者的客观缓解率(ORR)，而且还将中位无进展生存期(PFS，主要终点)延长了5.7个月，将中枢神经系统转移亚组患者的中位PFS延长了近4个月。重要的是，Osimertinib的安全性比化疗更好，严重不良事件的发生率更低(表1)。
Osimertinib成为首个FDA批准的、标准一线EGFR TKI治疗失败的携带EGFR T790M突变患者的靶向治疗药物。
随后，关于Osimertinib最佳应用时机的讨论日益加剧，且被后来发表的Ⅲ期研究FLAURA试验的初步结果所推动。其结果显示：一线治疗携带激活EGFR突变的NSCLC患者时，对比厄洛替尼或吉非替尼，Osimertinib的疗效和安全性均更优，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月，≥3级不良事件发生率分别为34%和45%。
第二代ALK TKI的进步
ALK融合蛋白通常来自EML4-ALK重排，是小部分晚期NSCLC患者的关键性致癌驱动因子。在过去的5年内，第一代ALK TKI克唑替尼是这组患者的标准治疗药物。但治疗几个月后患者往往会疾病进展，尤其发生CNS转移的患者。这些事件可能与克唑替尼对多药耐药蛋白1(MDR1)的亲和力有关;MDR1是一种跨膜蛋白，可将药物泵出CNS。此外，ALK激酶结构域的一系列获得性耐药突变也使克唑替尼无效。 因此，第二代ALK TKI，如Alectinib(不是MDR1的底物)，已在临床前研究中被证实具有抗ALK耐药突变的活性，可能产生更大的临床获益。
在Ⅲ期ALEX试验中，Alectinib对比克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者。中位随访期分别为18.6个月和17.6个月，Alectinib较克唑替尼显著延长了PFS(表1)。值得注意的是，Alectinib组有12%的患者发生CNS疾病进展，而克唑替尼组的为45%，这强烈支持第二代TKI有控制CNS进展的作用。
此外，Alectinib组的严重不良事件发生率较低(表1)。这些结果与日本J-ALEX试验的结果共同证实Alectinib初治患者有效，且似优于对经治患者的疗效。因此，针对携带EGFR突变和ALK阳性的患者，优化此类治疗的顺序是一个新的临床挑战，特别是在多种替代药物正在研发的背景下。
免疫治疗领域的进展与困惑
当将关注点转向免疫治疗领域时，CheckMate 026研究(Nivolumab对比标准含铂化疗的一线治疗)的结果更令人困惑。2016年，KEYNOTE-024研究的结果显示，在肿瘤细胞PD-L1表达≥50%的患者中，对比一线化疗，Pembrolizumab（Keytruda K药）显著改善中位PFS(10.3个月 vs 6.0个月，P<0.001)和OS(HR=0.6，P=0.005)。CheckMate 026研究虽然没有证实Nivolumab的这种优越性，PD-L1表达≥5%的患者的中位PFS分别为4.2个月和5.9个月(化疗组)，但ORR和OS也有类似的趋势(表1)。此外，在PD-L1表达≥50%亚组的探索性分析也没有显示PFS有差异。
与KEYNOTE-024研究相比，CheckMate 026研究除了入组患者特征不均衡(治疗组PD-L1表达> 50%的患者更多)之外，使用不同的评估阈值(≥50% vs ≥5%)和不同的诊断性抗体均可能导致矛盾结果的出现。这些研究结果提示，使用适当生物标志物遴选患者对新型疗法而言至关重要。
针对CheckMate 026数据的一项回顾性分析从肿瘤突变负荷(TMB)方面入手，在312例有肿瘤和血液样本可共突变分析(意向治疗人群的58%)的患者亚组分析发现，高TMB(≥243个错义突变)的患者从Nivolumab中的获益大于化疗，ORR分别为47%和28%，中位PFS分别为9.7个月和5.8个月。中TMB(101~242个)或低TMB(<100个)的患者则无此优势。但尚未发现TMB与OS获益有关。此外，TMB与PD-L1表达不相关。
目前，放化疗是Ⅲ期NSCLC治疗的基石。2017年公布的Ⅲ期研究PACIFIC评估了巩固化疗免疫治疗的作用。结果显示，Durvalumab组患者的中位PFS为16.8个月，而安慰剂的为5.6个月。Durvalumab组的ORR和中位至转移或死亡时间也相应延长(表1)。
这些结果令人印象深刻，但仍有一个关键问题：将有更多的患者可被Durvalumab治愈吗?或在疾病复发或进展后，交叉至Durvalumab组患者的OS能否再获益?这些问题均需成熟的OS数据来回答。
结语
2017年，在晚期肺癌治疗领域，取得了很大的进步，尤其是在免疫治疗方向取得了突破性的进展。但是免疫抑制剂单药一线治疗的有效率过低，如何提升有效率，如何最大限度的提升患者总生存期，甚至实现临床治愈，是接下来的方向。希望医学研究能给我们带来更多的惊喜。