郭强教授：治疗类风湿关节炎不能忽视患者的真实感受

不想错过界哥的推送？

戳上方蓝字“医学界风湿免疫频道”关注我们

并点击右上角“···”菜单，选择“设为星标”

郭强 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院风湿免疫科行政副主任

主任医师，教授，博士，研究生导师

中国医师协会免疫吸附学术委员会常务委员

上海市医师协会风湿免疫分会委员兼秘书

上海市免疫学会风湿免疫专业委员会委员

上海市医学会风湿病专科分会青委副主委

近20多年来，随着新药研发上市及治疗策略改善，类风湿性关节炎（RA）患者功能障碍不断减少，RA已从过去医患眼中的“高致残疾病”，变成了一种经治疗可控的慢性病。“达标治疗”无疑是现今RA领域的“热词”。

达标治疗，即以病情缓解为治疗目标，采取各种积极有效的治疗，在一定时间内迅速将炎症或病情活动度降至较低水平或达到临床缓解。虽然达标治疗的方向明确，但达标策略下治疗的具体目标应该是什么？传统的疗效评价体系是否能如实反映患者所获得的治疗效果？是需要探讨的。

日前，上海交通大学医学院附属仁济医院郭强教授在第二届PIIC上发表题为《认识PRO——理论推崇抑或现实之选》的报告。在报告中，郭强教授指出，患者报告的结局指标（PRO）作为研究疾病活动和评价治疗效果的独特指标，已逐渐被医学界重视并提倡。PRO直接采自患者本人而不加修饰，真实地反映了患者的感受，在RA临床治疗评价中发挥的作用越来越重要。达标治疗需要医患共同参与，医生应当从治疗患者的专家，转变为支持患者做出最佳决策的推动者。

PRO：一切从患者出发早在1977年，美国纽约州罗彻斯特大学精神和内科教授恩格尔（Engel）提出用生物-心理-社会医学模式取代生物医学模式[1]。这一模式提倡医生不仅要关注患者的疾病状况，还应关注患者的心理状态与社会活动的参与度。

以往，基于医生主观判断+辅助检查的疗效评价体系存在着明显的缺陷：它们无法评估患者的心理、社会参与度等指标。此外，单纯从临床医生角度出发评估疗效，往往会高估治疗的有效性，低估问题的严重性。在这样的背景下，PRO应运而生，取代传统模式广泛应用于终点疗效评价。

PRO是直接来自于患者对自身健康状况、功能状态以及治疗感受的报告，不包括医护人员及其他任何人员的解释。PRO数据通过一系列标准化的问卷收集而来，问卷的内容包括症状、功能（活动限制）、健康形态/健康相关生命质量（HRQL）与患者期望等。

患者报告的结局指标

目前，各疾病领域的治疗评估均已纳入PRO，在心血管、慢性疼痛等慢性病领域，PRO的应用尤其广泛。早年PRO量表多关注患者的症状缓解与生命质量，现在PRO量表采集的信息已经涵盖了健康相关的方方面面，包括患者的治疗经验、态度，对疾病的态度/感觉等。

PRO在RA达标治疗中发挥重要作用目前，在RA领域，最炙手可热的词汇无疑是“达标治疗”。但遗憾的是，并非所有RA患者经治疗后均能实现治疗目标。2012年，欧洲抗风湿病学联盟（EULAR）指南将PRO纳入RA病情缓解标准，满足以下2条中的1条视为临床缓解[2]：

①以下指标均≤1：压痛关节数（TJC），肿胀关节数（SJC），C反应蛋白（CRP），患者总体评价（PtGA）；

②简化的疾病活动指数（SDAI） ≤3.3。

*SDAI=TJC（28个关节中的压痛关节数）+ SJC（28个关节中的肿胀关节数）+PtGA+MDGA（医生的总体评价）+CRP

多项研究显示，尽管由于治疗策略的改善，多数RA患者的临床预后有所改善，但对于这些人来说未满足的需求仍然存在。在所有的需求中，疼痛始终是RA患者最关注的PRO。

除疼痛外，其他影响RA患者健康的PRO还包括器官功能、PtGA、晨僵、生活质量等等。值得注意的是，目前还有一些对患者重要的健康领域未被充分认识，或低估其重要性，如疲劳、抑郁、睡眠障碍、工作能力丧失、幸福感等。

RA的PRO评估量表[3]2018年，中华中医药学会风湿病分会发布《中国类风湿关节炎PRO量表专家共识》[4]，该量表不仅包括疼痛、生活质量等患者尤为关心的问题，也涵盖了 疲劳、焦虑、抑郁这三大常为医患所忽视的体验。郭强教授认为，通过这一量表所收集的大数据可帮助国际学界了解中国患者人群特征与中国在RA治疗方面取得的进展，更有助于中医的国际化推广。

表1 中国RA患者报告的疾病活动度指数量表及专家推荐强度

达标治疗需要医患共同参与英国国家医疗服务体系（NHS）2006年发表的《我们的健康，我们的医疗，我们的话语权（Our Health, Our Care, Our Say）》中认为，直接来自患者的感受和意愿是疗效评价的最重要环节[5]，这在慢性病中尤为重要——当患者与疾病共存时，来自患者的感受与意愿应成为评估疗效的重要指标。早在2010年，第一版EULAR指南就提到，RA治疗目标及方案应由患者和风湿免疫科医生共同决策[6]。它明确指出：“RA患者的治疗应以最优的疗效为目标，并且治疗方案应该由患者和风湿免疫科医生共同决策。”

一项纳入美国、欧洲、亚洲等16个国家1805例患者与1736例医生的调查结果显示，在RA治疗目的上，医生与患者存在一定的差异。

总体来说， 医生和患者均认为是缓解疼痛优先治疗目标，但与医生相比，患者认为“进一步减少关节损伤和疲劳”的重要性相对较高。反之，在预防残疾、RA缓解和工作能力恢复这几个方面，医生比患者重视程度更高[7]。在多个指标中，究竟应优先达成哪一个？郭强教授认为，这应由医生和患者通过充分地讨论与沟通来达成共识。一项为期1年的多中心、前瞻性、非干预性的韩国研究中，纳入了325例早期RA患者，分为目标治疗组和常规治疗组。结果显示，目标治疗组患者达到患者或低疾病活动度（LDA）的比例明显高于常规治疗组[8]。目前，达标治疗仍是现行最有效的RA治疗策略。而医患共同决策是RA达标治疗的指导原则[9]。在疗效、安全性、方便性与经济性等多个方面，都应由医患双方共同权衡，从而制定出更合理、更具个性化的治疗策略。

达标治疗流程

医生与患者不同的治疗目标

托法替布显著改善中国RA患者PRO研究显示，即使经过积极治疗[甲氨蝶呤+肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）]，炎症得到充分缓解，仍有超过20％的患者反映存在疲劳感[10]。而一项爱尔兰的研究调查了56例接受6个月TNFi治疗并获得良好响应的有持续性疲劳（PF）和无持续性疲劳（NF）的RA患者，结果显示有疲劳感的患者，抑郁评分较高[11]。此外，抑郁症患者中促炎性细胞因子的增加同样已被研究证实[12]。

现在人们已经发现在疼痛、疲劳、抑郁之间，存在着一种潜在的联系——即炎症[14]。中枢炎症性病变导致促炎细胞因子等介质表达增加，进而导致疲劳，情绪低落等。在炎症因子信号传递中，JAK/STAT信号通路发挥着重要作用。细胞因子，如干扰素、白细胞介素和生长因子与细胞表面的受体结合，激活相关的JAKs（JAK家族由4个成员组成：JAK1，JAK2，JAK3和Tyk2）。 其中，JAK1和JAK3激酶与RA免疫系统炎症性疾病有关[15]。

JAK/STAT信号通路图

JAK抑制剂通过抑制JAK信号通路，进而直接或间接抑制多种细胞因子的产生极其促炎作用，不仅显著缓解RA相关的炎症反应，还可改善疲劳、精神状态等PRO。

一项研究评估ORAL Sync中216例中国RA患者接受JAK抑制剂（托法替布）治疗后的PRO获益[16]，入组的216例患者86例接受托法替布5mg BID治疗；86例接受托法替布10mg BID治疗；22例接受安慰剂→托法替布5mg BID治疗；22例接受安慰剂→托法替布10mg BID治疗。

结果显示：

HAQ-DI评分

• 3个月和6个月时，与安慰剂相比，托法替布显著改善HAQ-DI评分；

• 托法替布10mg和5mg分别在2周和2个月时，即较安慰剂显著改善HAQ-DI评分；

• 托法替布持续改善HAQ-DI评分达12个月。

PtGA评分

• 3个月和6个月时，与安慰剂相比，托法替布显著改善PtGA；

• 托法替布10mg和5mg均在2周时即较安慰剂显著改善PtGA。

疼痛评分

• 3个月和6个月时，与安慰剂相比，托法替布显著减轻疼痛；

• 托法替布10mg和5mg分别在2周和1个月时即较安慰剂显著减轻疼痛；

• 托法替布持续减轻疼痛达12个月。

慢性病治疗功能评估-疲劳量表 （FACIT-F）

• 3个月时，与安慰剂相比，托法替布显著改善SF-36评分（身体疼痛、活力、身体功能、社会功能）；

• 6个月时，托法替布5mg组总体健康知觉评分显著改善，10mg组活力和角色-情感评分均显著改善；

• 托法替布持续改善SF-36评分达12个月。

SF-36精神健康总评 （MCS）

• 6个月时，与安慰剂相比，托法替布组显著改善MCS评分；

• 托法替布持续改善MCS评分达12个月。

SF-36躯体健康总评 （PCS）

• 3个月时，与安慰剂相比，托法替布显著改善PCS评分。

总结

JAK抑制剂托法替布不仅可迅速且持续地改善中国RA患者HAQ，PtGA、疼痛等PRO，而且对改善患者所关心的疲劳、身心和总体健康PRO亦有出色表现[16]。
此外，托法替布通过口服给药的形式，相较于注射用的生物制剂，更受患者青睐[17]。在PRO已广泛应用于RA治疗的今天，托法替布将为医患提供一种更有效、便捷的治疗方案，为RA的达标治疗做出重要的贡献。

参考文献：

[1]Engel GL. Science. 1977;196(4286):129-36.

[2]Felson DT , et al. Arthritis Rheum. 2011;63(3):573-86.

[3]U Kalyoncu, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(2):183-90

[4]姜泉，刘宏潇等. 中医杂志 2018;59(10): 897-900

[5]Department of Health. White Paper, London 2006;1-236

[6]Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69(6):964-75

[7]Gibofsky et al. Health and Quality of Life Outcomes 2018;16:211

[8]Jason Jungsik Song, et al. J Korean Med Sci. 2018;33(52):e346

[9]Van Vollenhoven R. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 30

[10]Olsen CL, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016;68(7):1043-8.

[11]Minnock P, et al. Clin Rheumatol. 2015;34(11):1857-65.

[12]Haapakoski R, et al. Brain Behav Immun. 2015;49:206-15

[13]Charles L. Raison, et al. Curr Psychiatry Rep. 2011;13(6):467-475.

[14]Karine Louati, et al. Arthritis Res Ther. 2015;17:254

[15]Douglas A. Harrison, et al. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012; 4(3): a011205.

[16]Zhanguo LI, et al. Int J Rheum Dis. 2018;21(2):402-414.

[17]Louder Anthony M, et al. Am Health Drug Benefits, 2016, 9(2): 84-93.

PIIC会议介绍

第二届辉瑞炎症与免疫论坛PIIC（Pfizer Inflammation & Immunology Conference）于3月1日-2日在长沙隆重召开，本次会议云集国内外风湿免疫领域顶尖专家，就该领域的未来发展、前沿进展和临床实践等话题进行了深入讨论。