范志清：运动训练诱发心肌缺血的获益与风险

范志清教授，大庆油田总医院心内科副主任、心脏康复中心主任，主任医师，硕士生导师。

人们已经广泛认识到规律的体力活动和运动训练对冠心病患者康复治疗的重要性。运动训练作为心血管疾病干预措施之一，其益处已经得到众多研究的充分证实。包括降低心血管危险因素，改善心血管和呼吸功能，降低心血管死亡及全因死亡率，以及减轻焦虑和抑郁等。一些研究还显示，运动训练还可以降低交感神经活性，减少心源性猝死的风险。尤其是它能提高运动时心绞痛、缺血性ST段压低出现的阈值，增加侧枝循环，发挥抗心肌缺血效应，即运动训练的中心效应。

虽然运动训练具有上述诸多的益处，然而运动训练中所发生的不良事件的风险一直是人们最为关注的问题。一项调查研究显示，心脏康复过程中非致死性心血管疾病并发症的发生率是每34 673人次/小时1次，致死性心血管疾病并发症发生率是每116 402人次/小时1次。而更多的近期研究发现，这些事件的发生率还更低一些。研究还显示，当患者在缺乏有效心脏骤停处理措施支持下运动时，死亡率将增加6倍。因此，虽然不同的研究结果均显示，运动训练诱发的恶性事件发生率较低，但是一旦发生，其后果往往是比较严重的，尤其是运动诱发心肌缺血更是发生急性心肌梗死、心源性猝死的高风险因素。

为了降低发生严重不良事件的风险，美国心肺康复学会、美国心脏协会等在冠心病康复与二级预防项目指南中，对冠心病患者运动训练给予了明确的分层、分级管理。

临床实践中，我们除了根据相关指南按照危险分层进行管理外，我们还可以通过下述指标对运动诱发心肌缺血可能出现的事件风险进行判断与识别。比如通过DUCK评分危险分层法、QT离散度、Tp-Te 间期的确定等。因此，在运动测试或训练中如果关注到这些心电学指标的改变，将对运动训练的分层管理起到十分有益的补充。

1802年英国内科医生William-Heberden在病例报告中写到，患有劳累性心绞痛的患者每天坚持伐木30分钟，3个月后心绞痛的症状消失了。这种现象说明了重复运动可提高稳定性心绞痛患者的缺血阈值，而产生这种效应的机理就是缺血预适应现象。

那么什么是缺血预适应呢？就是心肌在遭受一次或多次反复的短暂缺血再灌注后，表达出一种对随后而来的一次长时间的严重缺血损伤的抵抗能力的提高，称为心肌缺血预适应（Myocardial ischemic preconditioning，IPC）。经过预适应的心肌不但能够缩小心肌梗死的面积，而且可以改善心肌收缩力，保护冠状动脉内皮和心肌细胞的超微结构，降低再灌注导致的心律失常的发生率，保护微循环，更快地使心肌从再灌注诱导的心肌顿抑中恢复，是一种重要的内源性自我保护机制。IPC对心肌保护作用表现为双峰效应，即早期效应(early precondi-tioning, 数分钟内出现，持续1-3h左右) 和延迟效应(delayed preconditioning,24 h后重现保护作用，可持续数天）。

现已明确，产生心肌缺血预适应效果的初次缺血的刺激时间大都在2.5-10min之间，低于2min的缺血刺激不足以产生缺血预适应的效果。反复短暂缺血导致的缺血预适应使心肌局部缺血程度更趋一致，心肌电活动的不同步性降低，心室颤动阈值提高，心肌缺血阈值提高。临床上存在大量的缺血预适应现象，如稳定性心绞痛（SA）患者在步行中出现的心绞痛经继续行走后症状慢慢缓解，心梗前24小时有心绞痛病史的患者，心衰发生率、休克发生率及病死率低于无心绞痛病史者。

这是缺血预适应提出的最早研究。在试验中，将狗的冠状动脉进行长时间结扎，闭塞40分钟，然后再灌注4天作为对照组。在预适应处理组则在进行长时间结扎前进行4次短暂的闭塞，每次先闭塞5分钟，然后开放5分钟，重复3次后，再按照对照组相同的方式进行40分钟的闭塞，再灌注4天。试验结果表明，对照组心肌梗塞面积达30%，而经过四次短暂缺血预处理后，长时间闭塞造成的梗死面积约为7.5%，显著低于对照组。可以看到，缺血预适应可以减少缺血对心肌的损伤，提高机体对缺血的耐受性。

对3002名AMI患者进行分析发现,在急性心梗主要的短期心血管事件(死亡, 再梗塞, 心衰，休克)方面，有心绞痛病史的患者，发生心血管事件的比例与无心绞痛病史的患者无显著差异。而如果患者在急性心肌梗死发作前24小时发生过心绞痛（即心肌缺血）的患者，发生心血管事件的比例则明显低于未发生过心绞痛的患者。这是缺血预适应的另一种临床事例。

缺血预适应除了对短期心血管事件有影响外，还会影响患者的长期死亡率。

一项研究显示，在发生急性心梗前24小时内发生心绞痛的患者中，5年的长期存活率显著高于急性心梗前24小时内未发生心绞痛的患者。在PTCA中，通过90秒球囊扩张来模拟缺血，研究发现，与第一次球囊扩张相比，第二次扩张在ST段抬高方面明显降低。说明PTCA前的短暂缺血可以起到缺血预适应的作用，减少心肌损伤。

缺血预适应的作用机制和信号转导过程。在缺血情况下，机体能量供应不足，机体通过消耗储备的ATP，导致腺苷增加，而腺苷增加会激活G蛋白，进而激活蛋白激酶C，蛋白激酶C的激活会导致KATP通道的开放，其一是开放细胞膜上的KATP通过，可以使血管舒张，增加血氧供应，更为重要的，是线粒体KATP通道开放，这在缺血时对心肌细胞保护起着关键作用，是缺血预适应的终末效应器。线粒体钾离子通道开放，导致钾离子内流，线粒体膜出现去极化，抑制钙离子内流，线粒体内钙离子减少导致线粒体基质舒张（缺血时，钙超载，线粒体是收缩的）、容积增加, 促进线粒体呼吸，促进能量生成, 从而缓解缺血时机体的能量不足，维持机体的正常功能，防止缺血对心肌致死性损伤。

长期以来，传统冠心病康复治疗策略大多倾向于抑制或避免心肌缺血发作。但近年来一些研究证实，长期运动训练不仅可以产生外周效应，降低氧耗，运动诱发的反复短暂心肌缺血也可以产生中心效应，即缺血阈值提高和侧枝循环的生成。

冠心病治疗的主要目的在于改善缺血区心肌血液供应，保护心脏功能和避免心脏事件的发生。促进冠脉侧枝循环生成是改善缺血心肌灌注的重要方法之一。研究表明，适宜的局部心肌缺血可促进冠脉侧枝循环生成，无心肌缺血者侧枝循环不生成，但过度心肌缺血将造成不可逆的心肌损伤。因此，通过增加或降低运动强度来诱发或缓解心肌缺血，实现心肌缺血可控，有助于发挥缺血益处，避免过度缺血风险。缺血阈强度和适宜的心肌缺血负荷运动可以安全有效地促进缺血区冠脉侧支循环形成。

综上所述，运动训练作为冠心病治疗的重要手段，其获益是多方面的。适宜强度的重复运动诱发的局部心肌缺血，不仅可以产生缺血预适应，而且可以有效地促进缺血区冠脉侧支循环形成，从而改善冠心病患者临床表现及预后。但前提是掌握好运动训练的适应症，做好评估与危险分层，进行必要的医学监督和监测，降低运动训练不良事件的风险。

参考文献：略。

2013年7月6日