重视妊娠期肝病的早期诊断
郑以山
南京中医药大学附属南京医院
妊娠期间的肝脏疾病一直是导致孕产妇死亡的独立影响因素，也是产科领域研究最少、早期容易忽略的的主题之一，跨学科的疾病组合，对妇科医生和肝病科医生来说都是一个挑战。在怀孕期间，有3%~9％的孕妇受到某种形式肝病的影响，其中一些肝脏问题对母亲和孩子都是致命的。怀孕期间相关的肝病主要有3种类型：一种类型是与妊娠直接相关的肝病，其可以在怀孕期间的特定时期发生；另一种类型是与妊娠无关的肝病，其可以在任何时间发生，例如病毒或药物诱导的肝炎；此外，怀孕可以发生在既往患有肝病的女性身上。由于孕产本身的病理生理的特异性，肝脏自身强大的代偿能力和疾病早期的隐蔽性，妊娠相关肝病在早期容易被产科医生忽略，而一旦出现显性的临床症状，肝脏已经出现严重损伤，甚至出现衰竭，临床产科或肝病医生必须熟悉这种疾病，以便能够在这些情况下迅速和适当地做出反应。
1 妊娠期肝病严重威胁母婴生命安全
孕产母婴安全一直是社会各界高度关注的医学问题，但影响母婴安全的因素多，以年龄为例，随着“二孩”政策的调整，高龄孕妇（分娩年龄≥35岁）迅速增加，妊娠合并症及并发症的发生率明显增高，“全面二孩”政策调整以来，孕妇的死亡风险呈上升趋势。而肝脏作为人体重要的代谢、合成、分解等功能的重要器官，在孕产期其功能的正常与否，对母婴安全影响更大。国内的一项研究显示，36 755例孕妇（1113例HBV携带者和35 642例非HBV受试者）中，3519例肝功能异常，妊娠期肝功能异常的发生率达到9.57％。美国明尼苏达州奥姆斯特德县一项研究发现，35 101例孕妇中单一并发肝病的发病率为0.77％，其中134例患有肝功能不全的先兆子痫，72例患有以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点的HELLP综合征，26例妊娠期肝内胆汁淤积，14例妊娠剧吐、肝酶异常，1例有妊娠急性脂肪肝。对胎儿的影响也较大，胎儿死亡率仍然很高（0.7％~3.0％），其中HELLP综合征女性中70％的患者早产，4％患有胎盘早剥，3％患有急性肾损伤，3％患者婴儿死亡。在患有先兆子痫的女性中，56％具有早产，4％具有胎盘早剥，3％具有急性肾损伤，07％婴儿死亡。
妊娠期肝病不仅影响母婴孕期安全，对产后母亲肝脏疾病的发生也产生后续影响，上述研究随后经过7年中位数的随访，14％既往患有妊娠期肝病的女性再次发生肝脏疾病;其中初始妊娠剧吐的孕妇再次发生肝病的比例是36％，35％妊娠期肝内胆汁淤积的女性在随访中发现再次患有肝病，患有先兆子痫的女性也容易患上后续的肝胆疾病。综合国际、国内情况，孕产相关的肝病严重影响母婴的健康并造成长期影响。
2 妊娠期适应性生理变化与肝脏疾病发生密切相关
妊娠期为更好地适应胎儿生长，并提供充足的血液、营养和氧气，正常的生理状况会发生适应性的变化，这些适应性的生理变化一方面会加重肝脏负担，导致肝损伤；更重要的是会降低肝脏应对生理变化的缓冲能力和调节能力，增加肝脏脆性，一旦肝损伤因子产生，容易出现爆发性肝损伤风险。怀孕期间出现的代谢与内分泌调整，尤其是后期身体为分娩和哺乳做好准备的代谢变化更为明显，虽然这种变化是一种正常的生理反应，但无论早期妊娠的合成代谢还是晚期妊娠的分解代谢，都会干扰胰岛素的调节作用，导致糖代谢异常，增加肝脏糖代谢调节负担，同时降低脂肪代谢的调节。无论是始动因素引起的原发性肝损伤还是继发性代谢与内分泌异常导致的的结果，都容易超出肝脏自身的调节与自我修复能力，导致肝脏崩溃式的损伤，出现不可逆性衰竭。
血管内皮系统的激活或者不稳定是多种疾病发生的基础，妊娠期间的内皮激活虽然不同于涉及内皮损伤的其他病理状况，但较高水平的凝血内皮标志物和基质金属蛋白酶的改变，也提示怀孕期间，细胞外基质组成和基质金属蛋白酶活性的变化也会导致炎症反应的高敏状态，孕期的部分血管重塑提示内皮系统的致病中介作用。肝脏存在强大的血窦内皮系统，为维持正常的肝脏血供，合成、分解代谢方面提供良好的界面，同时调节肝脏内部微环境的稳定，内皮系统的外源性改变，超出肝脏内皮的代偿极限，肝脏微环境会出现持久变化的累加损伤，肝脏内微环境的持续性改变也是孕产期间肝损伤与出现显性疾病的负向基础。
妊娠期各种致病因素导致肝损伤的病理生理机制多种多样，各种损伤因素之间互为因果，持续相互影响，达到一定的程度势必导致恶性循环出现现行损伤，如弥散性血管内凝血(DIC)，妊娠期急性脂肪肝、重症肝炎、急性围产期出血、脓毒性流产和宫内感染、羊水栓塞等是发生DIC的常见原因，而一旦发生DIC，其引起的弥漫性微血栓形成又影响肝脏血供，激活内皮系统，加重肝损伤，凝血异常及出血性改变。
其他的一些研究也显示，妊娠期肝损伤的发生与孕周、孕妇年龄、家族、遗传、服药史等有一定的相关性，国内的一项研究显示，克拉玛依地区ICP的发病率为800%,为ICP的高发地区，少数民族孕妇ICP的发病率明显高于汉族发病率，提示种族差异性在ICP发病中的影响。
妊娠期的生理变化多种多样，患者的免疫状况、合并肝炎病毒感染和非肝炎病毒感染等都可能导致妊娠期肝脏疾病。因此，及时诊断和了解病理生理变化及各种并发症的潜在疾病机制，对于有利的预后结果至关重要。
3 妊娠合并肝损伤诊断延迟的高危因素
在怀孕的预期生理变化背景下快速建立诊断具有很大的挑战性。患者对妊娠知识匮乏，对疾病认知能力弱，孕前体检缺乏；医疗认知也存在较大的不均一性，妊娠期肝病跨孕产肝脏科，临床医生大多数缺乏进入怀孕状态女性健康的知识与肝病专科知识，容易把异常的变化误认为是正常的妊娠生理学，诸多情况都可能导致妊娠期合并肝损伤的诊断延迟，尤其是一些早期肝损伤的非显性表现，更容易被患者或临床医师忽视，导致诊断延迟，进一步导致救治难度和病死率的增加。
怀孕期间尽管心输出量增加，肝脏大小也增加，但肝脏的血液供应保持不变，血流与肝脏体积变化不成比例，容易导致淤血或者缺血性改变，持续的淤血或供血不足对肝脏是不利的。这一时期肝脏疾病的临床特征在高雌激素状态下也会出现，比如毛细血管扩张和手掌红斑，这在妊娠期间是常见的体征，往往容易掩盖肝脏疾病本身的体征改变，引起误判。
妊娠期间血清ALT、AST、GGT和胆红素的检验值虽然保持不变,但实质上是有变化的，隐形的改变是怀孕期间发生血液稀释的结果。凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ和纤维蛋白原的肝合成增加，但生理性血液稀释后PT和活化部分促凝血酶原激酶时间的范围保持不变，肝衰竭时合成功能障碍，PT值延长是诊断肝衰竭的标准之一，而妊娠期凝血因子的合成增加，假性延迟在一定程度上增加了肝脏合成障碍的缓冲也掩盖了病情。ALP升高本来可以提示肝脏病变，但妊娠期起源于胎盘的ALP可高达300％，很难进行鉴别分析是来源于胎盘还是肝脏。血清白蛋白浓度在血液稀释情况下的改变依然容易误导病情判断。
因此，肝脏之外的一些异常信号往往是肝脏疾病走向重症的早期征象，尤其是妊娠期间生理性适应性改变的情况容易掩盖病情，比如肾脏代谢、水与酸碱平衡的改变。快速的内环境紊乱、不明原因的神经精神异常等都是爆发性肝损伤早期症状之一，肝功能急剧坏死时肝功能丧失，而肝脏检测指标来不及反应，肝外器官功能障碍已经出现异常，这些变化即使在正常的肝病患者都容易导致误诊误治，生理状态已经产生较大改变的孕产妇更容易导致误诊误治，需要临床医生对妊娠期消化道症状、神经精神异常以及液体和电解质紊乱保持警惕。
4 提高妊娠肝损伤的早期识别与建立适用的早期诊断标准有利于改善预后
近年来，新的生物标志物的发现、大数据技术的应用、新的诊断评分和治疗方式以及床边护理点测试不断出现，这些技术的综合应用有可能为妊娠期肝病的早期识别、诊断和鉴别诊断提供新的诊疗思路与手段，帮助临床医生诊断和管理妊娠期肝脏疾病。尤其是跨学科团队合作和及时治疗对于妊娠期肝病的成功管理至关重要。
妊娠期肝病与妊娠前肝病不同的是妊娠期肝病具有与妊娠相关的时间关联性。早期的肝功能异常大多与妊娠巨吐相关，提示早期妊娠反应重的患者需要动态监测肝功能变化。在怀孕28周后出现肝功能障碍，如急性妊娠脂肪肝、妊娠高血压、妊娠期肝内胆汁淤积症、先兆子痫和HELLP综合征等影响肝脏疾病，其实这些疾病在妊娠的第二和第三个月期间胆囊运动性降低，已经开始出现发病基础，表现为胆固醇分泌增加，胆汁变得黏稠。
妊娠期肝病特有的时间关联性，相对稳定的特征性容易进行聚类分析，随着研究的深入，对节点事件的大数据分析、妊娠期肝病发生的潜在机制的更新，特别是妊娠特有的肝病的独特临床特征，将有机会建立妊娠节点相关的诊断和管理的方法学诊疗新思维，也为分娩时机、方式的选择和围手术期的治疗奠定良好的管理基础。
妊娠前肝病是妊娠期肝病的重要组成部分，其中最常见的是慢性乙型肝炎，虽然母婴阻断后青年孕妇肝病的比例在下降，但既往HBV携带者发展成肝硬化的育龄期妇女的妊娠率正在增加，尤其是高龄产妇；非感染肝病、免疫性肝病和代谢性肝病的比例也呈现增高趋势，使得妊娠期肝脏疾病严重程度的判断越来越重要。当前的一些预测工具，如孕早期Child-Pugh分级和两项肝纤维化评估指标（APRI评分和FIB-4指数）对妊娠结局进行预测发现Child-Pugh B级或FIB-4≥4的患者在妊娠期间发生肝功能失代偿或胎儿不良结局的风险增加，然而，该研究数据量有限，需要进一步数据支持更广泛的预测适用性，以及改进和实施以多学科团队为中心治疗模式，对怀孕期间患有肝炎肝硬化的妇女进行健康管理。
目前国内尚无统一的、达成共识的妊娠期肝病特有的相关诊断标准，以及与妊娠相关的评分系统或早期诊断相关的标志物，也缺乏合适的早期标准与肝损伤实质之间联系的系统性研究。而实际上从一般肝损伤到肝衰竭是一个动态的过程，寻找导致病情恶化的高危因素并及早采取干预措施，有机会和时间选择适当的干预时机，在肝脏结构尚未破坏的前提下尽早开展治疗，改善妊娠期肝病的预后，但与此有关的早期识别与诊断缺乏系统性研究与临床资料支持。
5 小结
总之，妊娠期适应性生理改变引起的内环境快速变化、孕前肝病基础都与妊娠期肝病具有重要的关联基础，这些特殊的快速变化使肝脏脆性增加，缓冲能力削弱，容易导致肝病的快速进展。另外适应性生理变化，妊娠相关的体征变化，容易出现肝脏疾病信号或临床表现的掩盖。妊娠期肝病跨学科知识的高要求也对妊娠期肝病的早期诊断增加了难度，对临床医生的诊断提出新的挑战。及时识别妊娠期早期肝病的诊断信号，是及时诊断与早期治疗的基础，也是提高妊娠期肝病治愈率、降低病死率的关键。由于系统性数据的基础薄弱，当前缺乏较好的诊断标准，加强临床医师提高早期诊断意识、开展同一性高的系统研究、提高信息化应用、开展大数据研究，以及制订系统性、实用性的妊娠期肝病早期诊断的评分系统或者诊断标准，将为早期识别妊娠期肝病与及时治疗提供必要的帮助，也为妊娠期肝病的精准诊断奠定理论和实践基础。
点击下方“阅读原文”，下载本文完整PDF
郑以山. 重视妊娠期肝病的早期诊断[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(7): 1435-1438.