聚焦β细胞保护，降糖治疗着眼本质

我国成人糖尿病患病率再创新高！

2020年4月，由滕卫平教授牵头的最新一项流行病学调查结果在线发表于英国医学杂志（BMJ），结果显示，中国汉族成人糖尿病患病率高达12.8%。同时，使用降糖药物的糖尿病患者中血糖控制率（糖化血红蛋白＜7.0%）仅为49.4%[1]。近40来，中国糖尿病患者的患病率迅速升高，1980年糖尿病患病率仅为0.67%，2010年上升至9.7%，至2017年已高达12.8%。同时，中国糖尿病患者的血糖控制率并未跟上脚步——2010年血糖控制率为39.7%，而2017年血糖控制率也仅为49.4%[1-3]。

面对严峻的防控形势，我们的降糖治疗应该何去何从？

的两大发病机制，其中胰岛β细胞分泌功能的损害起关键作用[4]。通常认为，胰岛β细胞功能下降是T2DM发生的前提条件，也是其发展的中心环节[5]。T2DM诊断时，β细胞功能已经丧失了一半，随后每年进行性减退[6]。其病理生理机制何在？

既往研究认为，细胞凋亡是引起T2DM患者β细胞总量减少与功能下降的主要机制[5]。而越来越多的证据表明，β细胞去分化也是导致β细胞功能下降的重要机制之一[5]。所谓胰岛β细胞去分化，是指已经分化，或者部分分化成熟的正常胰岛β细胞反向褪去成熟细胞的特征，退化成具有多分化潜能的前体细胞，或适应性的逆向分化为其他类型的细胞，进而丧失部分或全部胰岛素分泌能力[5]。2017年ADA 班廷奖获得者Accili教授开展的动物试验表明，随着血糖升高，β细胞去分化，转化为类α细胞或内分泌祖细胞，失去胰岛素分泌能力，最终导致功能性胰岛β细胞数量下降[7]。随后在T2DM患者的胰腺组织中，Accili教授发现同样存在β细胞去分化的现象[8]。综上所述，减轻β细胞负担，恢复功能性β细胞数量是T2DM管理的重要一环[9]。

在“拯救”β细胞的舞台上，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、钠葡萄糖系统转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等新型降糖药物也崭露头角。

，而GLP-1可能通过促进β细胞分化、增殖、抑制细胞凋亡通路来保护β细胞[10]

图1 以沙格列汀为代表的DPP-4抑制剂作用机制图

动物试验表明，在STZ建立的糖尿病小鼠模型中，相比安慰剂治疗的对照组糖尿病小鼠，沙格列汀治疗1天后小鼠β细胞数量即增加，治疗11天后β细胞数量显著增加（图2）

图2 沙格列汀增加糖尿病小鼠β细胞数量

在临床试验方面，一项研究在沙格列汀或格列美脲给药2小时后进行两步法高葡萄糖钳夹试验，结果发现沙格列汀组患者Ⅰ相胰岛素应答显著高于格列美脲组患者，说明沙格列汀对β细胞功能改善优于格列美脲（图3左）另一项研究纳入568例初发中国T2DM患者，随机分配到沙格列汀和安慰剂两组单药治疗24周，通过计算HOMA-2β来评估两组对于β细胞功能的改善。研究表明，与安慰剂治疗相比，沙格列汀单药治疗24周可使HOMA-2β较基线增加更多（12.1% vs 5.4%）（图3右）

图3

再以SGLT2抑制剂为例——达格列净可通过原有β细胞的自我复制、诱导胰岛α细胞向β细胞的转分化、促进胰腺导管来源的β细胞新生三大途径促进糖尿病小鼠β细胞再生，同时能够抑制糖尿病小鼠β细胞去分化和转分化（图4）

图4 达格列净治疗通过三条途径促进β细胞再生

对于使用达格列净治疗8周的T2DM患者，进行3小时肠促胰素输注的高糖钳夹试验，结果发现反映β细胞功能的第一时相C肽应答较治疗前显著增加，提示达格列净可通过改善糖毒性改善T2DM患者β细胞对肠促胰素的敏感性，改善β细胞功能[15]DPP-4抑制剂与SGLT2抑制剂降糖机制互补[16]，二者联用可显著改善血糖且更好改善β细胞功能。一项随机、双盲、3期研究纳入二甲双胍控制不佳、糖化血红蛋白（HbA1c）在8%~12%的成人T2DM患者，在二甲双胍基础上随机给予沙格列汀5mg/d联合达格列净10mg/d (n=179)、沙格列汀5mg/d联合安慰剂(n=176)、达格列净10mg/d联合安慰剂 (n=179) 治疗24周，评估上述治疗对β细胞功能的效应。研究表明，沙格列汀、达格列净联合二甲双胍可使HbA1c平均下降1.47%，显著优于其它两组，同时使HOMA-2β较基线增加20.6%，优于沙格列汀联合安慰剂组（HOMA-2β较基线增加11.0%）和达格列净联合安慰剂（HOMA-2β较基线增加17.0%）（图5）

图5 沙格列汀、达格列净联合二甲双胍改善HOMA-2β优于其它治疗组

在T2DM疾病早期，解除高糖毒性后，胰岛β细胞去分化过程是可逆的，这提示治疗早期应更积极控制血糖，以帮助患者恢复部分β细胞功能[18]那么，对于单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，是上调单药剂量，还是联合不同机制的降糖药物？一项双盲、随机对照研究提示，对于二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，与上调二甲双胍剂量相比，联合沙格列汀能够带来更好的血糖控制，不良事件发生率也更低[19]。T2DM其实是一种合并多重缺陷的复杂性疾病，往往需要两种及以上不同作用机制的降糖药物联合治疗[20]。更重要的是，早期联合使用降糖药可及时纠正糖代谢紊乱，使HbA1c早期尽快达标，改善β细胞功能，减轻胰岛素抵抗，良好并持久地控制血糖，延缓糖尿病相关并发症的发生和发展[21]。一项多中心、随机双盲、安慰剂对照纳入640例未接受过药物治疗、平均糖尿病病程0.81年的T2DM患者，随机接受沙格列汀5mg联合安慰剂、沙格列汀5mg联合二甲双胍或二甲双胍+安慰剂治疗24周，结果提示在糖尿病早期二甲双胍联合沙格列汀较更显著降低HbA1c，且不增加低血糖风险[22]治疗，主要目标比较了三组的疗效和安全性。结果发现，沙格列汀、达格列净联合二甲双胍三联治疗显著降低HbA1c达1.5%，显著优于其它两组，而且有效减轻体重2.1kg，不增加低血糖风险（图6）

效降低HbA1c体重，不增加低血糖风险

对于降糖药的联合治疗，指南是如何推荐的呢？2017版《中国2型糖尿病防治指南》指出，如单独使用二甲双胍治疗而血糖仍未达标（HbA1c≥7.0%），则可进行二联或三联治疗，加用DPP-4 抑制剂、SGLT2抑制剂等[24]；2020年美国临床内分泌医师协会.5%≤ HbA1c≤9.0%时，就应该启动二联治疗，即二甲双胍联合另一种不同机制的降糖药物，治疗3个月血糖仍未达标，再联合第三种不同作用机制的降糖药物[25]。不论是T2DM的二联还是三联治疗，DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂均受到强烈推荐[25]

总结

我国糖尿病患病率高，达标率低，防控形势严峻。胰岛β细胞功能下降是T2DM发生发展的中心环节，β细胞去分化是重要机制，T2DM管理应聚焦β细胞保护。以沙格列汀为代表的DPP-4抑制剂可增加β细胞数量，以达格列净为代表的SGLT2抑制剂可促进β细胞再生，抑制其去分化，二者均可改善β细胞功能。二甲双胍与DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂的二联或三联治疗，作用机制互补，有助于血糖控制，有效改善β细胞功能，实现更好的T2DM患者管理。

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