精神分裂症的新进展：哈佛大学南岸关于精神药理学治疗程序研究项目

DavidN.Osser,MD,MohsenJalaliRoudsari,

MD,andTheoManschreck,MD

北京大学第六医院 黄冰洁 译 石川 审校

索引：

HarvardReviewofPsychiatry,Volume21&Number1&January/February2013

这篇文章阐述了精神分裂症治疗程序的一项新研究成果，来自于哈佛大学南岸的精神药理学程序研究项目。我们选取最后版本更新于1999年至2001年间的新数据，并集中对这些文献进行了回顾。治疗指南推荐首诊的精神分裂症使用的一线药物包括：氨磺必利、阿立哌唑、利培酮、齐拉西酮，治疗时间四到六周。因为有证据显示抗精神病药物往往在最初两周起效，使症状得到明显改善，因此在某些个体身上，实验时间可能更短暂。如果第一个抗精神病药物的实验因耐受性问题而无法完成，则试用另一种药物，直到四种药物中有一种能完成相应实验。另外，实验应该同时考虑生物利用度。如果对某药物实验的应答不满意，应尝试第二种单一疗法。当第二种药物实验的结果也不理想时，需分情况处理：如果两个实验中至少有一个用到利培酮、奥氮平或第一代抗精神病药物（典型抗精神病药物），那么接下来应选择氯氮平来做第三阶段实验。如果前两个实验中没有用到上述药物，在第三次实验中应优先选择上述三种药物，而不是氯氮平。如果氯氮平的单一治疗（药物剂量根据血药浓度调整）应答不理想，应考虑加用利培酮、拉莫三嗪或电休克治疗。除此之外，尽管我们对所有可能的治疗选择进行了回顾，但没有可靠的证据支持进一步的精神药理学治疗选择。详细请见表1.

表1 精神分裂症的共病及其他特征，以及它们对治疗的影响

伴随症状文献中的证据治疗建议自杀在国际预防自杀试验中，氯氮平对于减少自杀想法和行为的作用强于奥氮平。苯二氮卓类药物的使用可增加精神分裂症自杀死亡率。对于有强烈自杀想法或行为的精神分裂症患者，即使非难治性患者，也应及早使用氯氮平。避免使用苯二氮卓类药物。敌对、攻击性行为氯氮平对改善攻击性行为疗效优于奥氮平、利培酮、氟哌啶醇。奥氮平疗效仅次于氯氮平。即使非难治性患者，如出现持续的敌意和暴力行为，考虑用氯氮平。要综合考虑奥氮平早期的微弱疗效优势和其长期副反应。需迅速控制的激越劳拉西泮、氟哌啶醇、第二代抗精神病药对激越的疗效优于安慰剂。劳拉西泮与氟哌啶醇合用效果优于单用。当不与劳拉西泮或抗帕金森药物何用时，第二代抗精神病药物引起严重EPS的风险低于氟哌啶醇。但这种差异在合用劳拉西泮或抗胆碱能药物时消失。另外：病人更愿意口服药物。劳拉西泮与氟哌啶醇合用控制精神分裂症的严重激越有高效、快速、实惠的优势。必要时口服抗精神病药物是常用措施，但对于轻度激越往往是没有必要的。继发性阴性症状（如继发于阳性症状、EPS、抑郁）第一、第二代抗精神病药物在引起阴性症状方面有差异。用标准化治疗方案来处理阳性症状（如偏执狂的反社会行为）。对症处理EPS，或换用较少引起EPS的抗精神病药物。出现过度镇静时，尽量减少非必要的镇静剂使用。原发的阴性症状（如持续性运动减少、情感强度及广度降低、社交减少）所有抗精神病药物对原发的阴性症状疗效不佳，包括氯氮平。数据显示加用抗抑郁药对部分病人有效。· 对原发阴性症状的试验性治疗：美金刚、d-丝氨酸、肌氨酸、司来吉兰、脱氢表雄酮、银杏、米诺环素。可在典型抗精神病药物或利培酮基础上加用SSRIs、米氮平、曲唑酮、氟伏沙明。在第二代抗精神病药物（包括氯氮平）基础上加用这些药物疗效不明。注意氯氮平和氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀等合用时的药代动力学反应。药物说明书指出，西酞普兰日高量40mg以上将升高氯氮平血浆浓度并延长QT间期。显著抑郁首先，可查及的文献较少。几个研究表明在第二代抗精神病药物上加用抗抑郁剂无效。更早的研究发现：给分裂症后抑郁的病人在其治疗上加用三环类药物可改善抑郁症状。在一个维持治疗的实验中，丙咪嗪疗效优于安慰剂。第二代抗精神病药物对继发性抑郁疗效优于安定类。第一代抗精神病药物可能引起更多的继发性抑郁症状。首先，应确定抗精神病药物的治疗依从性及最优剂量。可用抗抑郁剂治疗分裂症后抑郁，如果SSRIs无效则考虑三环类，注意合用时的药代动力学及药效动力学反应。SSRIs对有慢性疾病的老年人的轻度抑郁有效。对有生育要求的妇女的治疗虽然抗精神病药对孕妇的安全性尚未明确发布（因相关研究受到许多限制），但几十年的经典抗精神病药物的使用情况提示其致畸形风险很低。两代抗精神病药都可升高围产期并发症发生率。典型抗精神病药可引起新生儿运动障碍和新生儿黄疸。第二代抗精神病药物可引起体重增加，从而增加妊娠期代谢并发症的风险，如糖尿病和巨大胎儿。· 奥氮平可能导致出生体重过低或过高，并有微小致畸风险，如髋关节发育不良、脑脊髓膜突出、睑缘粘连、神经管缺陷。· 氯氮平可增加新生儿癫痫风险，但无致畸性。FDA将其归为B类孕妇用药。尽量减少用药，并维持在最小有效剂量以降低风险。在怀孕初期尽量避免所有用药。依据孕期调整剂量：孕三期血容量扩大30%，应进行血浆浓度监测。在孕期，第一代抗精神病药优于第二代；但如果在治疗期间怀孕，应维持原有治疗，以避免暴露于多重治疗中。在调药时注意复发和耐药风险。抗胆碱能药物只能用于严重病例，且只能短期使用。不能给孕妇规律使用长效抗精神病药，这可能会使婴儿出现数月的锥体外系反应。活性物质滥用或依赖50%-70%的精神分裂症患者有活性物质滥用或依赖问题。抗精神病药物疗效差可能导致活性物质滥用。烟草依赖率为90%，这使精神分裂症患者死于心脏病的危险性增加了12倍。烟草中的碳氢化合物可通过P450 1A2酶加快氯氮平和奥氮平的代谢。苯二氮卓类可增加精神分裂症死亡率。除了烟草以外，几乎没有物质滥用患者的药物治疗的相关研究，因此这些治疗程序不一定适合他们。在可能的情况下，应首选对物质滥用的治疗。当使用氯氮平的吸烟者开始或停止吸烟时，必须检测其血药浓度。纳曲酮对合并酒依赖的精神分裂症可能有效。安非他酮和伐尼克兰一样，对戒烟有效。禁用苯二氮卓类药物。心脏病或使用延长QT间期的药物可查到15个研究比较了6种第二代抗精神病药物对QT间期的影响，对其数据进行分析发现，只有阿立哌唑对QT间期影响较小。第七种药物：喹硫平，有5个相关研究，但厂商拒绝提供与QT间期数据有关的作者名单。但在2011年，它的包装说明书中加入了可延长QT间期的警告，并说明需要进行监测。第一代抗精神病药物也会延长QT间期，尤其是硫利达嗪、匹莫齐特、氟哌啶醇针剂。对这些患者考虑使用阿立哌唑。老年患者老年精神分裂症患者更易出现EPS、代谢综合征、迟发性运动障碍（与第一代抗精神病药物相关）。抗精神病药物易在这个年龄组引起脑血管事件，尤其是当合并有痴呆或有中风病史时。慎用抗精神病药物，并加强监测，尤其是当合并痴呆时。加用SSRI可能对行为障碍和抑郁情绪有效。