史上最大规模死者脑研究：揭秘躁郁症患者大脑中的基因表达
一项2022年3月7日的报道显示，来自美国马里兰州巴尔的摩市（Baltimore, Md.）内开展了一项有史以来最大规模的人脑样本综合研究。来自利伯脑发育研究所（the Lieber Institute for Brain Development）的科学家与约翰·霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins School of Medicine）和彭博公共卫生学院（and Bloomberg School of Public Health）的研究人员通力合作，在数百名患有双向情感障碍症（也称为躁郁症，bipolar disorder，简称BD）的患者大脑中精确识别出了两个特定区域内具有的显著基因表达异常。
这项近期发表在《自然神经科学》（Nature Neurosicence）的新发现表明研究人员首次能够将基因研究领域内的规则和方法应用于数百名患有躁郁症的患者的大脑样本中。躁郁症是一种慢性精神衰弱综合症，几乎无法治愈。研究结果表明，躁郁症可能源于脑细胞的化学和结构发生变化，而这些变化影响了神经细胞彼此之间的交流。
论文截图
“这是首例对躁郁症死亡患者展开深入大脑分子生物学的研究——研究对象是真正的基因，而不是尿液、血液或皮肤样本。”该论文的合著者、利伯研究所的托马斯 · 海德（Thomas Hyde）博士说：“如果我们能够找出躁郁症背后的致病机制，如果我们能够找出大脑中的问题所在，我们就能针对这一长期存在的疑难疾病开发新的靶向治疗方法。”
躁郁症是一种严重的精神疾病，患者表现出极端的情绪波动，也就是狂躁与抑郁情绪交替发作。患者发病时通常为二三十岁，该病症将伴随其一生。躁郁症影响了大约2.8%的美国成年人口，约有700万人。罹患这种疾病的人通常意味着需要付出惨痛的代价：患者和普通人相比自杀率更高，生活质量更差，生产力也更低。
躁郁症是一种严重的精神疾病 | 图虫创意
一些调查估算表明，美国每年花在躁郁症疾病治疗上的费用为2191亿美元，即每人每年88443美元。治疗通常包括心理治疗和药物治疗，有时还包括电休克治疗。虽然药物可以用来治疗躁郁症，但是许多患者发现它们也有令人讨厌的副作用。况且对于一些患者来说，药物治疗根本不起作用。为了开发出更有效治疗这种疾病的方法，有必要了解其背后的生物学原理。
大脑是一个复杂的器官，有许多不同的解剖和功能区和不同的基因表达模式。科学家们将研究范围缩小到边缘系统的两个关键区域。这两个区域分别是杏仁核（amygdala）和亚属前扣带皮层（the subgenual anterior cingulate cortex, sACC），二者在调节行为、情绪和记忆方面起着至关重要的作用。现有证据表明这是情绪调节和躁郁症的病理生理学基础。
在利用先进的实验室技术开展躁郁症研究过程中，研究人员对来自295个捐赠者的511个大脑样本进行了信使 RNA （messenger RNA，信使 RNA 是基因开启和表达的指针）水平测量。这是有史以来最大的一组患者vs正常人对照组大脑样本库。
大量样本组织使研究人员能够观察到相比于以往研究中更显著的基因表达异常。事实上，他们观察到 sACC 比杏仁核中异常表达的基因高出几乎8倍，这表明 sACC 可能在情绪调节和躁郁症方面起着至关重要的作用。
研究人员比较了正常人和患有躁郁症的个体之间的基因，发现了两组基因异常: 一组包含与突触有关的基因，另一组则与免疫和炎症功能有关。突触是神经细胞之间相互沟通的部位，而免疫和炎症基因也参与了大脑突触的功能。综上所述，这些发现表明躁郁症是由突触的化学和结构改变引起的，这种改变损害了脑细胞之间的交流，并表现为在抑郁和躁狂之间发生强烈的情绪波动。
躁郁症表现为在抑郁和躁狂之间发生强烈的情绪波动 | giphy
这篇论文的作者强调了通过开展基础研究来推动医学发展从而解决躁郁症这种疑难病症的重要性。
“这是一张路线图，而不是一张藏宝图。” 医学博士丹尼尔· 温伯格（Daniel r. Weinberger）说道，他是利伯研究所的首席执行官兼主任，也是这项研究的合著者。“在我们挖掘新发现和开发新疗法的过程中，我们对向哪里寻找有了更好的理解。”
海德博士补充说：“现在终于有了一项能够利用现代技术和当代对遗传学的理解来揭示大脑运作情况的研究。我们知道，躁郁症往往在家族中流行，并且有强有力的证据表明，存在遗传性的基因异常，这会使个体面临患上躁郁症的风险。与镰刀型红血球疾病之类的疾病不同，躁郁症不是由单一的基因异常引起的。相反，大多数患者都遗传了包含多个基因在内的变异。”
海德博士指出，国立卫生研究院（the National Institutes of Health）精神病学遗传学联盟（Psychiatric Genetics Consortium）进行的一项主要临床研究，涉及数以万计的躁郁症和正常对照组个体，已经确定了31种增加患病风险的基因组变异。目前利伯研究所的研究继续在数百个大脑的基因水平上取得进展。
海德博士说: “通过观察躁郁症患者大脑中的信使 RNA，我们能够识别出几个基因，它们产生的信使 RNA 数量发生了变化。通过识别这些个体基因，我们可以开始定义导致情绪极不稳定的分子变化。在未来，这些发现有希望针对患有化学成份躁郁症的个体的大脑中的异常细胞开展新的治疗。”
温伯格博士说：“双向情感障碍，也被称为躁郁症，是一种具有高度破坏性以及会自相矛盾的疾病。它可以让人们变得亢奋强干，这样他们就可以领导国家和公司，但躁郁症也可能把患者推入功能失调和抑郁症的绞肉机。患有躁郁症的病人可能每晚只睡两个小时，以充沛的精力拯救世界，然后变得极具自我毁灭性。有的甚至会在一周内花光了家里的财富，随着情况急剧恶化，他们失去了所有的朋友。躁郁症还与其他精神疾病如精神分裂症有着共同的基因联系，并且与过度使用药物和酒精有关。”
温伯格博士补充说：“因为社会重视他们在躁狂时期的创造生产力，躁郁症通常不被视为可怕的疾病。但这可能是一种悲剧。”
参考文献
[1]https://www.eurekalert.org/news-releases/945450
[2] https://www.nature.com/articles/s41593-022-01024-6
研究团队
通讯作者&第一作者 Peter P. Zandi：教授，美国约翰霍普金斯医学院精神病学和行为科学系；美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院心理健康学系
课题组主页https://publichealth.jhu.edu/faculty/929/peter-p-zandi
论文信息
发布杂志Nature Neuroscience
发布时间 2022年03月07日
论文标题 Amygdala and anterior cingulate transcriptomes from individuals with bipolar disorder reveal downregulated neuroimmune and synaptic pathways
（DOI：https://doi.org/10.1038/s41593-022-01024-6）
文章领域 人类组织样本
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