青春期大脑“叛逆”竟会影响认知？终于找到我不是学霸的原因了……
2022年3月2日，瑞士苏黎世大学的Urs Meyer博士团队在国际著名期刊《Science Advances》（2021影响因子：14.143）发表了题为《Adolescence is a sensitive period for prefrontal microglia to act on cognitive development》的最新研究论文。
该文章为我们揭示了青春期认知形成过程中前额叶小胶质细胞的重要作用，拓展了我们对于大脑认知的理解。
提到“青春期”，很多人脑海里可能会立马浮现下图所示场景。
However，Urs Meyer博士的最新论文将我们拉回到了现实，比青春逝去更痛苦的事情竟然是：脑胶质细胞竟然还要来掺一脚，影响我们一生的认知发展。
So，就让我们跟着Urs Meyer博士一起来揭开脑胶质细胞如何在青春期给我们留下一个“终身难以磨灭”的认知发展影响。
前额叶皮层（PFC）是大脑中调节不同认知功能的重要区域，具有在青春期长期发育并影响成年认知成熟的重要特点。此外，PFC 结构和功能的紊乱也与一些精神疾病相关，尤其是那些出现在青春期后期或成年早期的疾病，如精神分裂症和双相情感障碍等（重点！！！看到这段，就该知道本文没有白看，至少成功get了如何预防了某些精神病的发生，陌生的知识点又增加了）。
小胶质细胞作为大脑中的固有免疫细胞，可以说是明星级别的，各类研究层出不穷，可以说我们能健康精确的在本文右下角点赞，就得益于小胶质细胞在大脑中 “忘我的劳动”。
然而小胶质细胞是否能够影响PFC的发展并影响大脑认知功能形成仍然是未知的，Urs Meyer博士就从这个角度出发，明确了小胶质细胞在PFC发展中的作用，并“顺手”发了一篇论文。
俗话说得好，工欲善其事必先利其器。一个好的研究必然离不开一个好的模型。在本文中，作者通过向PFC内侧双向注射氯膦酸二钠构建了针对PFC中小胶质细胞的特异性瞬时消耗模型，并且发现该模型对PFC中的神经元或星形胶质细胞并没有影响，也不会引起外周淋巴细胞浸润，RNA-seq分析进一步表明了该模型的特异性和瞬时耗竭性。
Effectiveness, transiency, and selectivity of CDS-induced microglia depletion in the PFC of adolescent mice.
进一步地，作者利用上述模型验证了青春期PFC中小胶质细胞对大脑认知形成的影响。作者对剔除小胶质细胞的青春期PFC小鼠分别进行了社会亲和行为实验，社会认知记忆实验，时序记忆实验以及条件性恐惧实验等。在排除了操作对实验结果的影响后，作者发现青春期PFC中小胶质细胞瞬时耗竭的小鼠在成年期会出现与 PFC 相关的认知缺陷，包括社会认知记忆、时序记忆和场景恐惧记忆的消失。同时，作者也发现小胶质细胞的缺失并没有导致小鼠焦虑行为产生。
Prefrontal microglia deficiency in adolescence disrupts adult cognitive functions.
由于小胶质细胞突触功能受到越来越多研究，因此作者又探究了小胶质细胞耗竭对其突触功能的影响，对小胶质细胞耗竭后的基因分析发现了与神经重塑相关的基因变化，并且这种变化可以持续到成年。进一步证实了小胶质细胞在PFC正常功能中的重要作用。
在上述研究的基础上，作者又更进一步探究了青春期PFC中小胶质细胞耗竭对于成年大脑神经回路和突触的永久损伤。对突触的标记改变证明了小胶质细胞耗竭对兴奋性和抑制性突触的持久影响。
Prefrontal microglia deficiency in adolescence induces structural synaptic changes in pyramidal neurons of the adult PFC.
而上述这些变化是否又会影响PFC中神经元功能的正常发挥呢，作者有进一步通过全细胞电压钳记录模式发现PFC中锥体细胞的基本电生理特性并不受其中小胶质细胞耗竭的影响。
Electrophysiological properties of pyramidal neurons in the adult PFC after transient prefrontal microglia depletion in adolescence.
文章最后，作者又进一步确定了青春期PFC中小胶质细胞耗竭与成年大脑的认知障碍和突触缺陷存在一定的联系，而这种变化的发生可能是由于青春期PFC成熟过程受到干扰。而成年后即使额外补充恢复PFC中的小胶质细胞，对于行为和认知偏差也没有改善。而作者对于青春期这一影响PFC发育的时间窗口的进一步实验精确证明了PFC发育对于时间要求的精准性。
Restricted structural synaptic changes in pyramidal neurons of the adult PFC after transient prefrontal microglia deficiency in preadolescence.
这篇文章的亮点还在于另辟蹊径。以往的研究多集中于PFC中小胶质细胞活动的增加对神经与精神疾病的影响，而本文反其道而行之，从小胶质细胞缺失出发证明了其作用。这种“以正合，以奇胜”的科研思维值得我们反复揣摩学习。
参考资料：
撰文｜王尔德
编辑｜小耳朵