姚书忠教授专访：GnRH-a是把双刃剑，降低副作用是关键

【编者按】：促性腺激素释放激素（GnRH）是下丘脑分泌的10肽激素，是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子，对生殖调控具有重要意义。

1971年， Shally 和 Guillenmin 首先从猪下丘脑分离出促性腺激素释放激素（Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH）并由此获得诺贝尔奖。但对 GnRH 及其受体的结构、分布、生物学功能的研究,直到近十几年才逐渐被引起重视并成为研究热点, 随后高活性的 GnRH 类似物大量人工合成并很快转入临床应用。在第六届中欧妇科内镜高峰论坛暨ESGE中国区域性会议上，中国妇产科在线作为合作媒体，采访到了中山大学附属第一医院姚书忠教授，姚教授就GnRH-a在妇科应用中的相关问题进行了深入的解读。

1.促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）在妇科的应用

GnRH受体属于G蛋白偶联受体家族，包括GnRH -I Receptor和GnRH -Ⅱ Receptor，在生物体内广泛分布，目前已在多种垂体外组织包括子宫肌层、子官内膜、卵巢、胎盘、乳腺、前列腺和血液单核细胞等中发现GnRH-mRNA的表达。在过去30年，许多Gn天然促性腺激素释放激素RH结构类似物被合成，包括GnRH激动剂(GnRH-a)和GnRH拮抗剂(GnRH-A)。通过改变GnRH第6位和第10位氨基酸得到GnRH-a，其生物效应较天然GnRH提高50 -100倍。GnRH-a是一种高选择性的卵巢促性腺激素受体的激动剂，其作用机制是与卵巢促性腺激素受体结合，抑制人体自身垂体促性腺激素的分泌，使卵巢处于静止状态，使得患者体内雌激素水平达到绝经期水平。

GnRH-a在妇科中的应用主要有两个方面：一方面，用于激素依赖性妇科疾病的治疗，如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌病等与女性雌激素相关的疾病，GnRH-a可通过抑制雌激素的分泌进而起到治疗作用。另一方面，在使用化疗药物治疗相关疾病（如保留生育功能的卵巢癌、乳腺癌、血液病等）时，化疗药物可能对患者卵巢功能产生影响，甚至导致卵巢功能衰竭。这时，GnRH-a可通过抑制卵巢卵泡的生长发育，起到保护卵巢的作用。

2.GnRH-a的不良反应

GnRH-a主要副作用为与雌激素水平低下相关的症状，近似于绝经妇女的改变，对于生理周期正常的女性，GnRH-a的应用还会抑制患者的卵巢功能，影响激素分泌，使激素水平达到绝经状态，产生一些低雌激素水平而引起的不良反应，如潮热、多汗、阴道干燥、性欲下降、情绪波动、睡眠质量差、易怒等围绝经期症状。GnRH-a最具威胁的副作用是引起骨矿物质丢失，在6个月的用药过程中，患者骨密度平均下降4%～13.8%，尤以腰椎及股骨近端最为明显，而且即使停药后骨密度下降有时也不可逆。

3.减少GnRH-a不良反应的方法

单纯使用GnRH-a治疗后，雌激素水平的进一步降低，雌激素水平的持续降低并不增加治疗效果，反而加重副作用。GnRH-a导致的不良反应大部分都是低雌激素引起的，因此外源性增加小剂量的雌激素，将体内雌激素升高并维持在正常水平，可在不影响疗效的前提下，减少药物的副作用。这种添加小剂量雌激素的方法称为反向添加疗法(add- back therapy)。为了对抗持续应用雌激素对子宫内膜的刺激，有子宫的患者在补充雌激素的同时，还可补充适量的孕激素。临床上可在开始应用GnRH-a或在使用2～3个周期并继续应用时添加雌激素或孕激素等。使患者体内的雌激素维持在正常水平的范围内，以对抗其副作用，延长GnRH-a的应用时间。