脑转移的肺癌患者应该推迟靶向用药治疗吗？
非小细胞肺癌中脑转移灶的处理问题一直是个麻烦，癌度专门最近为大家编译几篇文献，来看一下如果肺癌患者存在脑转移灶且EGFR突变的情况下，究竟使用何种治疗手段来处理。伽马刀、全脑放疗和靶向药物的顺序。
EGFR基因突变是非小细胞肺腺癌中常见的驱动突变，这种基因突变导致的肿瘤可以使用靶向药物治疗，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。
一项汇总研究显示，相比单独使用厄洛替尼（特罗凯），在厄洛替尼治疗后进行立体定向放射治疗、全脑放疗（WBR），患者的总生存期和无进展生存期都可以获得改善。
现在问题来了，对于一个存在脑转移灶的患者而言，假设脑转移灶是多发的，不能进行伽马刀治疗，只能在全脑放疗和入脑效果好的靶向药物之间选择。那么患者该如何选择，多数情况下，患者会选择特罗凯等治疗。
图：因担心全脑放疗的副作用，患者使用特罗凯治疗后，多发的病灶消退，治疗效果较好。
埃克替尼是中国浙江贝达药业的第一代EGFR靶向药物，与厄洛替尼的分子结构是很相近的，最近一篇文献中报道了一项随机、开放标签研究，入组的病人都是EGFR突变的脑转移肺腺癌患者。以脑补病灶进展来评估，数据如下。
一组患者使用埃克替尼治疗，颅内无进展生存时间是10个月。
另外一组患者使用全脑放疗联合化疗，颅内无进展生存时间是4.8个月。
尽管颅内无进展生存期较好，但是总生存期没有明显区别，相比全脑放疗，埃克替尼是EGFR突变脑转移肺腺癌患者较好的治疗选择？
基于这一问题，癌度与大家一起探讨下肺癌脑转移的处理方式和之前的研究数据。研究数据来自癌度引用的几篇参考文献，大家可以下载来研读。
研究一全脑放疗或伽马刀后，使用靶向药物颅内无进展期更长。
56个患者接受全脑放疗或立体定向放射外科手术（后面简称伽马刀），然后再使用埃克替尼治疗，患者的颅内无进展生存期是22.4个月。
41名患者接受单药埃克替尼，颅内无进展生存期为13.9个月。
先进行伽马刀或全脑放疗，再使用TKI治疗好
100名患者经过伽马刀治疗，然后进行EGFR TKI（厄洛替尼）治疗，颅内无进展生存时间是23个月，患者总生存时间为47个月。
120名患者经过全脑放疗，然后进行EGFR TKI（厄洛替尼）治疗，颅内无进展生存时间是24个月，总生存时间为31个月。
131名患者先使用EGFR TKI（厄洛替尼）治疗，然后再进行伽马刀，或者全脑放疗，颅内无进展生存时间是17个月，总生存期为25个月。
这一研究表明，对于存在EGFR突变，且已经脑转移的非小细胞肺癌患者来说，先进行伽马刀治疗再使用EGFR TKI（研究用的是厄洛替尼，特罗凯），则患者有更好的预后，排在第二位的是先进行全脑放疗再使用EGFR的靶向药物，最差的是先进行EGFR靶向治疗，再使用伽马刀或全脑放疗。
不过注意的是，这个研究是已经确诊脑转移的患者，对于未发生脑转移的患者应该还是先使用EGFR靶点药物治疗。这一点癌度着重提请大家注意。
EGFR的第三代靶向药物奥希替尼（AZD9291）在临床使用的计量，就相比吉非替尼、阿法替尼有更好的血脑渗透率，在猴子试验中可以导致脑转移灶的消退。
一项临床研究表明，144名存在脑转移、且一线EGFR靶向药物治疗耐药进展的患者，奥希替尼相比化疗具有更好的无进展生存期。另外一种药物AZD3759也处于临床阶段中。
奥希替尼组的无进展生存期是8.5个月。
化疗（铂和培美曲塞）组的无进展期为4.2个月。
尽管有很不错的入脑效果较好的靶向药物，对于存在脑病灶的情况下，优先使用靶向药物，还是伽马刀或全脑放疗呢？
本篇文献也就是癌度这篇文章的第一篇参考文献，认为埃克替尼相比全脑放疗，有更好的颅内无进展生存期。但是对于存在脑转移病灶的EGFR突变患者，先使用埃克替尼，再使用伽马刀或全脑放疗的生存获益处于劣势，最优的选择是先使用伽马刀，如无法伽马刀则全脑放疗，再次使用EGFR的靶向药物，患者的无进展生存期，总生存期是最好的。
对于全脑放疗和伽马刀这两种选择，一项研究表明伽马刀可避免全脑放疗导致的神经认知后遗症。一项包含1000个患者的研究表明，伽马刀单独治疗，存在5-10个脑转移灶的患者，与存在2-4个脑转移灶的患者，二类患者的总生存期没有区别。
因此对于存在脑转移灶的EGFR突变的肺腺癌患者，埃克替尼靶向治疗是必要的，但是如考虑患者的最大化获益，应该是优选伽马刀，然后再使用EGFR靶向药物。
任何一项研究似乎有阳性数据，但是都意味着权衡，就比如对于脑转移的情况下，肺腺癌的治疗，使用靶向药物先打击，然后在全脑放疗。还是先全脑放疗后使用靶向药物，而且全脑放疗对于多数患者而言仅有一次机会，选择的时候慎之又慎。在临床数据面前，出现了脑转移灶的情况下，并且在不能进行伽马刀的情况下，全脑放疗再使用靶向药物是较好的。
参考文献：
Rosell R,et al.,Lancet Respir Med. 2017 Jul 19. pii: S2213-2600(17)30265-5.
Yang JJ，et al., Lancet Respir Med. 2017 Jul 19. pii: S2213-2600(17)30262-X.
Martínez P,et al., JAMA Oncol. 2017 May 18. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1047.