结直肠癌靶向药物说明书：瑞戈非尼中文版说明书

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率居恶性肿瘤第三位。2015年中国癌症统计数据显示我国结直肠癌的发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居前五位，其中新发病例37.6/10万，死亡病例19.1/10万。但是由于早期结直肠癌症状并不明显，大部分确诊的患者都已经到了晚期，因此是一种非常危险的疾病。

在2017年3月24日 ，拜耳宣布口服多激酶抑制剂瑞戈非尼(商品名：拜万戈®)转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤两项适应症。同时瑞戈非尼经国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准，分别用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。

也适用于既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST）患者。

瑞戈非尼是一种口服的多激酶抑制剂，可阻断涉及肿瘤生长和进展过程中的多种激酶，这些激酶包括涉及血管形成、肿瘤形成和肿瘤微环境的激酶。研究显示，瑞戈非尼能够抑制多种促进血管形成的VEGF受体酪氨酸激酶，然后通过抑制这些激酶去抑制肿瘤内血管生成，并且卓有成效。

目前，瑞戈非尼已经在90个国家获得了批准，用于转移性结直肠癌的治疗，该药批准的商品名为Stivarga®，批准的国家包括美国、欧盟各国和日本。此外，该产品还在70多个国家获得了批准，用于转移性消化道间质肿瘤（GIST）的治疗，其中也包括美国、欧盟和日本。

那么，瑞戈非尼到底如何呢？我们请来了专业的医疗团队去翻译了说明书（文末附有说明书），力求更真实的还原它原本的面貌。小编在此提醒，此说明书仅供交流参考，大家不要通过任何不安全的途径去购买药物，也不要服用来路不明的药物，珍爱生命，远离假药。

瑞戈非尼中文说明书

警告：肝毒性

·在既往临床研究中报道有严重甚至致命的肝毒性[见警告和注意事项（5.1）]

·治疗前和治疗过程中需要监测肝功能[见警告和注意事项（5.1）]

·当肝功能监测发现肝酶升高或肝细胞坏死时，应中止治疗，根据肝功能损失的严重程度和持续时间评估后续是否需要减量或停止拜万戈治疗[见剂量和用法（2.2）]

1 适应症和用法

1.1 结直肠癌

拜万戈获批用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。

1.2 胃肠间质瘤

拜万戈获批用于治疗既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠间质瘤患者。

1.3 肝癌

拜万戈获批用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞肝癌。

2 用法和用量

2.1 推荐剂量

推荐服用拜万戈的剂量为160mg（4x40mg），口服，1日1次，28天为1个周期，每个周期的第1-21天服药。持续治疗直至患者出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。

在每天同一时间段服药拜万戈。在低脂饮食（热量低于600卡路里，脂肪含量<30%）后服用[见临床药理学（12.3）]，以温开水送服。若前1天漏服，第2天无需补服前1天的药量。

2.2 剂量调整

如果需要调整剂量，每次减量40mg（1片）；推荐的拜万戈每日最低剂量为80mg。

出现以下情况时需中止拜万戈治疗：

· 再次出现2度的手足皮肤反应（HFSR）[手足综合症（PPES）]或调整剂量后一周内HFSR无缓解；3度的HFSR需要停药至少7天

· 有症状的2度高血压

· 3-4度的任意不良反应

· 任意级别的感染加重

出现以下情况时拜万戈需减量至120mg：

· 首次出现2度HRSF，无论时间长短

· 除感染以为的其他3-4度不良反应恢复后

· 3度的天冬氨酸转氨酶（AST）／丙氨酸转氨酶（ALT）升高，仅当潜在获益超过肝脏毒性的风险时才考虑继续原来的用药剂量

出现以下情况时拜万戈需减量至80mg：

· 在120mg剂量时，再次出现2度HFSR

· 在120mg剂量时，任意3-4度不良反应恢复后（肝脏毒性或感染除外）

出现以下情况时需终止拜万戈治疗：

· 不能耐受80mg剂量

· AST或ALT升高超过正常上限（ULN）的20倍

· AST或ALT升高超过ULN的3倍且同时伴有胆红素超过ULN2倍

· 在减量至120mg剂量时，再次出现AST或ALT升高超过ULN的5倍

· 任意的4度不良反应；仅当潜在获益超过风险时才考虑继续用药

3 剂型和优势

瑞戈非尼为40mg，淡红色，椭圆形，薄膜包衣片剂，药片两侧分别印有‘BAYER’和‘40’。

a 根据提供基线后样本的患者人数计算的百分比，可能少于实际入组人数：374（瑞戈非尼）或193（安慰剂）。

b NCI CTCAE v4.0.

c 基于试纸的数据。

d NCI CTCAE v4.0中没有显示4级毒性。

7 药物相互作用

7.1 CYP3A4的强效诱导剂与瑞戈非尼

当拜万戈与CYP3A4的强效诱导剂同时使用时，会降低瑞戈非尼的血药浓度，增加活性代谢产物M-5的血药浓度，另一活性代谢产物M-2的血药浓度无变化[见临床药理学（12.3）]，因此可能降低疗效。应避免拜万戈与CYP3A4的强效诱导剂同时使用（如利福平， 苯妥英钠，卡马西平，苯巴比妥，和圣约翰草）。

7.2 CYP3A4的强效抑制剂与瑞戈非尼

当拜万戈与CYP3A4的强效诱导剂同时使用时，会增加瑞戈非尼的血药浓度，降低活性代谢产物M-2和M-5的血药浓度[见临床药理学（12.3）]，可能会增加毒性。应避免拜万戈与CYP3A4的强效抑制剂同时使用（如克拉霉素，西柚汁，伊曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，泊沙康唑，泰利霉素，伏立康唑）

7.3 乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物与瑞戈非尼

当拜万戈与CYP3A4的强效诱导剂同时使用时，会增加BCRP底物的血浆浓度[见临床药理学（12.3）]。密切监测患者暴露于BRCP底物相关毒性（如甲氨蝶呤，氟伐他汀，阿托伐他汀）的症状。当上述药物考虑与拜万戈同时使用时，应查阅共存的BCPR底物产品信息。

14 临床研究

14.1 结直肠癌

在一个国际，多中心，随机（2:1），双盲，安慰剂控制的临床研究中，入组了760例既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者，评估拜万戈的临床疗效和安全性[研究名“转移性结直肠癌患者标准治疗失败后接受瑞戈非尼或安慰剂治疗”（CORRECT）；NCT01103323]。主要的疗效终点指标为总生存（OS）；其他的疗效指标包括无进展生存期（PFS）和总的肿瘤缓解率。

患者随机分配至两组，28天为一个治疗周期，在第1-21天分别接受160mg瑞戈非尼口服每天治疗（N=505）联合最佳支持治疗（BSC）或接受安慰剂联合BSC（N=255）。在低脂早餐后（脂肪含量<30%）服用拜万戈[见用法和用量（2.1），临床药理学（12.3）]。持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

患者的基线特征如下：中位年龄61岁，61%为男性患者，78%为白人，所有患者的ECOG PS评分为0-1分。肿瘤类型：结肠癌（65%），直肠癌（29%），结直肠癌（6%）。729例（96%）患者既往进行过KRAS检测；430例（59%）患者有KRAS突变。既往因为转移性疾病接受系统性治疗的中位治疗线数为3线。所有患者既往治疗过程中接受过氟尿嘧啶，奥沙利铂，和伊立替康为基础的化疗，同时接受了贝伐珠单抗治疗。仅1例KRAS野生型的患者，未接受帕尼单抗或西妥昔单抗治疗。

对比安慰剂联合BSC，拜万戈联合BSC可显著延长患者的总生存（见表7和图1）。

表7: CORRECT研究的疗效数据

a CI=置信区间

b 分层因素包括：地区和患者诊断为转移性疾病的时间

c 在第二次中期分析时，进行了奥布莱恩-弗莱明边界交叉分析（双侧P值<0.018）。

图1. 总生存的Kaplan-Meier曲线

14.2 胃肠间质瘤

在一个国际，多中心，随机（2:1），双盲，安慰剂控制的研究中，入组了199例既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的不可手术切除的，局部晚期或转移性胃肠间质瘤（GIST），评估拜万戈的疗效和安全性[研究名“瑞戈非尼治疗进展型GIST（GRID）”，NCT 01271712]。随机分层因素包括既往治疗线数（3线 vs. 4线或以上）和地区（亚洲 vs. 世界其他地区）。

GRID研究的主要疗效终点指标为无进展生存（PFS），独立评估委员会根据RECIST 1.1 标准评估，其中淋巴结和骨转移不纳入靶病灶在既往病灶中出现新的小结节定义为疾病进展。主要的次要研究终点为总生存（OS）。

患者随机分配至两组，28天为一个治疗周期，在第1-21天分别接受160mg瑞戈非尼口服每天治疗（N=133）联合最佳支持治疗（BSC）或接受安慰剂联合BSC（N=66）。GRID研究中，患者的中位年龄为60岁，64%为男性患者，68%为白人，所有患者的基线ECOG PS评分都为0分（55%）或1分（45%）。在中心评估患者疾病进展后，进行揭盲，由研究者决定，所有患者都有机会接受拜万戈治疗。安慰剂组和拜万戈组分别有56例（85%）和41例（31%）患者接受了开放的拜万戈治疗。

对比安慰剂组，拜万戈可显著延长患者的PFS（见表8和图2）。在预定中期分析的时间（达到最终分析的29%的事件数），两组的总生存无统计学差异。

a 分层因素包括：地区和患者诊断为转移性疾病的时间。

b NR：未达到。

图2. GRID研究OFS的Kaplan-Meier曲线

14.3 肝细胞癌（HCC）

在一个国际，多中心，随机（2:1），双盲，安慰剂控制的研究中，评估了拜万戈的疗效和安全[研究名“瑞戈非尼用于索拉非尼进展后的肝细胞肝癌”（RESOCRE）；NCT01774344]。研究入组了Child-Pugh分级A级，巴塞罗纳临床肝癌分期B期和C期的成年肝细胞肝癌患者，患者既往接受过索拉非尼治疗进展。既往索拉非尼的中位治疗时间位7.8个月；既往因为毒性反应永久停用索拉非尼治疗的患者和不能耐受索拉非尼400mg每天治疗的患者不能入组。

患者随机分配至两组，28天为一个治疗周期，在第1-21天分别接受160mg瑞戈非尼口服每天治疗联合最佳支持治疗（BSC）或接受安慰剂联合BSC，持续治疗直至疾病进展或患者出现不可耐受的毒性。随机的分层因素包括地区（亚组 vs 世界其他地区），ECOG PS评分（0 vs 1分），甲胎蛋白水平（<400ng/ml vs ≥400 ng/ml），肝外病灶（有 vs 无），和肉眼血管侵犯（有 vs 无）。主要的疗效终点指标位总生存（OS）。其他的疗效终点指标包括无进展生存期（PFS），总的肿瘤缓解率（ORR）和疗效持续时间，所有的疗效评价均由研究者根据RECIST1.1 标准和HCC改良的RECIST（mRECIST）标准。患者持续接受拜万戈治疗直至出现临床或影像学进展或出现不可耐受的毒性。

入组患者的中位年龄位63岁（范围19-85岁）；88%为男性患者；41%为亚裔，36%为白人，21%的患者未报道种族；66%的患者ECOG PS评分为0分，34%为1分；98%的患者Child-Pugh分级为A级，2%为B级。肝硬化的危险因素包括乙型肝炎（38%），饮酒（25%），丙型肝炎（21%），和非酒精性脂肪性肝炎（7%）。81%的患者有肉眼血管侵犯或肿瘤肝外转移。巴塞罗那临床肝癌分期C期和B期的患者分别占87%和13%。所有的患者既往都接受过索拉非尼治疗，61%的患者既往接受过局部经肝动脉栓塞术或灌注化疗。

疗效数据总结见下表9和图3.

表9: RESORCE研究的疗效数据

a CI=置信区间

b 采用Cox比例风险模型估计，分层因素包括地区，ECOG PS评分，甲胎蛋白水平，有无肝外疾病，有无肉眼可见的血管侵犯。

c Log-rank检验，分层因素包括地区，ECOG PS评分，甲胎蛋白水平，有无肝外疾病，有无肉眼可见的血管侵犯。

图3. RESORCE研究中的宗生存Kaplan-Meier曲线

患者须知

拜万戈（sti-VAR-gah）

（瑞戈非尼）

片剂

关于拜万戈，我应该知道哪些最重要信息？

拜万戈可以引发严重的副作用，包括：

肝功能异常。拜万戈可能引起严重的肝功能异常，有时甚至导致死亡。在服用拜万戈之前，医生会给您抽血进行肝功能检测；在治疗的过程中，也应该定期复查肝功能。您在治疗过程中出现以下任意症状时，应即使报告给医生：

· 皮肤或研究巩膜发黄（黄疸）

· 小便深黄如茶色

· 恶心或呕吐

· 睡眠异常

拜万戈是什么？

拜万戈是一个处方药用于治疗以下患者：

· 既往接受过一些化疗药物治疗的，肿瘤已经转移到身体其他部位的结肠癌或直肠癌患者

· 一类少见的胃，肠或食管肿瘤被称为GIST（胃肠间质瘤），不能接受手术治疗或肿瘤已经转移到身体其他部位的患者，且患者既往接受过一些药物治疗

· 肝癌的一种，被称为肝细胞肝癌（HCC），患者既往已经接受过索拉非尼治疗。对于年龄<18岁的患者，使用拜万戈治疗是否安全有效，尚未明确

在接受拜万戈治疗前，应向医生详细汇报您的健康状况，包括：

· 有除肝癌外的肝脏疾病

· 有出血

· 有高血压

· 有心脏疾病或胸痛

· 计划接受外科治疗或近期进行过手术

· 正在怀孕或计划怀孕。拜万戈对胎儿有毒害。

Ø 女性患者在接受拜万戈治疗期间和停药的最初2个月，应该进行有效的避孕措施。在服用拜万戈治疗期间或停药不满2个月内发现自己怀孕，应该立即报告医生。

Ø 男性患者在接受拜万戈治疗期间和停药的最初2个月，应采取有效的避孕措施，避免女性伴侣怀孕。

· 正在哺乳或计划哺乳的女性，拜万戈是否会进入乳汁，目前未知。在接受拜万戈治疗期间和停药的最初2周，不能哺乳。

向医生详细汇报您目前服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和中草药补充剂。拜万戈可能会影响其它药物的疗效，且其他药物也有可能影响拜万戈的疗效。

我应该如何服用拜万戈？

· 按照医生指导的方法服用拜万戈。

· 每天服用1次拜万戈治疗，连用21天（3周），之后停用7天（1周）。以上为1个治疗周期。之后继续重复上一个治疗周期，直到医生告知停药。

· 在低脂饮食后，口服拜万戈片剂，用一杯温开水送服。

· 在每天的同一时间段，低脂饮食后（即热量<600卡路里，脂肪含量<30%），服用拜万戈。

· 如果当天忘记在相同时间段服药，在记起后尽快服药。不要在第二天服用两倍剂量，以弥补前一天漏服的药。

· 如果服用了超过推荐剂量的拜万戈，请立刻向医生汇报或立刻前往最近的急诊。

接受拜万戈治疗期间，哪些东西要禁食？

· 在接受拜万戈治疗期间，应避免饮用西柚汁和圣约翰草。这些食物会影响拜万戈的疗效。

拜万戈可能的副作用有哪些？

拜万戈可引发严重的副作用，包括：

见“关于拜万戈，我应该知道哪些最重要信息？”

· 感染。拜万戈可能会增加感染的风险，尤其是泌尿道，鼻道，咽喉和肺部感染。拜万戈还可能增加黏膜，皮肤或全身真菌感染的风险。当你出现以下情况时应该立刻向医生汇报：

Ø 发热

Ø 小便时有烧灼感或疼痛

Ø 严重咳嗽，伴或不伴痰液增多

Ø 异常的引导分泌物或烧灼感

Ø 严重的咽喉痛

Ø 身体任何部位出现发红，肿胀或疼痛

Ø 气短

· 严重出血。拜万戈可以引发严重的出血，有时甚至导致死亡。在接受拜万戈治疗期间，如果您出血以下任何出血症状，应该立刻向医生汇报：

Ø 呕血或呕吐物为咖啡色

Ø 异常的阴道出血

Ø 粉红或棕色尿

Ø 经常流鼻血

Ø 红色或黑色（像柏油样）大便

Ø 擦伤

Ø 咯血或咳出血痰

Ø 头晕

Ø 超过正常经量的月经期大出血

· 胃或肠壁破洞（肠穿孔）。拜万戈可能会引发您的胃或肠壁破洞（肠穿孔），这是非常严重的，有时甚至导致死亡。当你出现以下情况时应该立刻向医生汇报：

Ø 胃部严重的疼痛（上腹部）

Ø 恶心

Ø 腹部肿胀

Ø 呕吐

Ø 发热

Ø 脱水

Ø 寒战

· 一种皮肤的问题称为手足皮肤反应和严重皮疹。手足皮肤反应非常常见，有时候会很严重。当发现您的手掌或足底发红，疼痛，起水疱，出血或肿胀，或严重皮疹时，应立刻向医生汇报。

· 高血压。在开始接受拜万戈治疗的前6周，您应该每周测一次血压。在之后的治疗过程中也应该定期测血压，一旦发现血压升高应该及时给予治疗。当您出现严重头痛，头晕或视力改变时，应立刻向医生汇报。

· 回心血流量减少和心脏病发作。当您出现以下症状时应立刻到急诊就诊：胸痛，气短，感到眩晕或感觉自己快不行了。

· 一种称为“可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS）”的状态。当您出现以下症状时应立刻到急诊就诊：严重头痛，癫痫发作，意识混乱，视力改变或不能思考。

· 伤口愈合问题。当您需要接受外科治疗，应告知医生您正在服用拜万戈。在计划进行手术前，应停止服用拜万戈至少2周。

拜万戈最常见的副作用包括：

Ø 疼痛，包括胃区（上腹部）

Ø 声音改变或嘶哑

Ø 疲劳，虚荣或发力

Ø 肝功能检测有一些指标增高

Ø 大便频繁或松软（腹泻）

Ø 发热

Ø 食欲减低

Ø 口腔，咽喉，胃和肠出现肿胀，疼痛和发红（粘膜炎）

Ø 感染

Ø 体重减轻

医生会评估您的副作用，可能要求您减量，暂时停止，或永久性停用拜万戈治疗。

以上是拜万戈可能的副作用，但不是全部。

及时向医生汇报和咨询您的副作用。同时您也可以向FDA（1-800-FDA-1088）报告您的副作用。

如何储存拜万戈？

· 在68°F到77°F（20°C到25°C）的室温下存放拜万戈片剂。

· 将拜万戈保存在其商品盒中。不要将拜万戈片剂放在每天或每周的药丸盒中。

· 拜万戈商品盒中含有干燥器可以保持药物干燥。不要丢弃药盒中的干燥剂。

· 拜万戈商品盒应保持密闭。

· 在开瓶7周后，应妥善丢弃任何还未服用的拜万戈片剂。

请将拜万戈盒和其他药物放在儿童不能接触的地方。

关于安全有效使用拜万戈的一般信息。

除了药品说明书上陈述的，药物有时可能被用于其他用途。请勿在非处方条件下使用拜万戈。请勿将拜万戈给其他人群服用，即使他们和您有一样的症状。您可以从您的医生或药剂师处获取拜万戈用于专业人士的说明书。

拜万戈有哪些成分？

活性成分：瑞戈非尼

非活性成分：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，聚维酮和胶体二氧化硅。

薄膜包衣：氧化铁，黄氧化铁，卵磷脂（大豆），聚乙二醇3350，聚乙烯醇，滑石粉和二氧化钛。