科学家研发用于对抗更多癌症的RAS抑制剂

UT西南研究人员的新发现有助于更好地理解癌症最常见的突变基因之一是如何传递导致这种疾病的信号的。

这项研究发表在自然结构与分子生物学，主要研究称为RAS的蛋白质家族，在20%到25%的癌症中发生突变，尤其是在胰腺癌、结直肠癌和肺癌等致命癌症中。

“迫切需要一个制定RAS抑制剂策略的框架，因为最近批准的RAS抑制剂，例如sotorasib，只对一种特定的突变起作用，而许多其他RAS突变也会导致癌症，”医学博士肯尼斯·韦斯托(Kenneth Westover)说，他是辐射肿瘤学和生物化学副教授、UT西南哈罗德C·西蒙斯综合癌症中心化学和癌症研究项目的成员，也是这项研究的作者之一。这项工作为开发新的靶向RAS抑制剂奠定了基础，以解决诸如胰腺癌和结肠癌等致命癌症的主要驱动因素。“

从2012年开始，Westover博士的实验室与Dana-Farber癌症研究所合作，开发出与RAS突变体结合的药物，其中RAS蛋白第12位的甘氨酸氨基酸转变为半胱氨酸，即所谓的KRAS G12C。

韦斯托博士说：“半胱氨酸是一种独特的氨基酸，我们可以用特殊的化学物质不可逆转地连接药物。其他与癌症相关的RAS突变并不能给我们提供相同的立足点。”

他的实验室的工作帮助推动了KRAS G12C抑制剂Sotorasib在五月获得批准的领域。一种类似药物阿达格拉西布的批准被广泛期待。

在最新的研究中，Westover实验室试图了解引起癌症的ras突变体如何将不合适的信号从细胞表面传递到细胞核。大蛋白团簇的形成是已知的机制之一，但其结构尚不清楚。Westover博士和合作者利用计算机模拟得出RAS组件的原子结构模型，并使用生物系统对模型进行了验证。

西蒙斯癌症中心主任卡洛斯·L·阿泰加(Carlos L.Arteaga)说，“这种结构模式现在可以提供给更广泛的RAS研究群体。我们希望它能让研究人员对RAS在正常生理中的工作方式以及针对致癌RAS突变的新策略进行测试。”

由于RAS信号依赖于RAS复合物的形成，Westover博士认为有可能通过分解RAS复合物来产生新一代RAS靶向药物。