COPD，此炎症非彼炎症，激素使用需谨慎
糖皮质激素是治疗支气管哮喘（哮喘）的基石性药物，但其在慢性阻塞性肺疾病（COPD）治疗中却存在争议。然而在真实世界中因两种疾病有相似的病理特征，如呼吸道慢性炎症和气流受限，导致激素在两种疾病中的应用较为普遍，事实上很多 COPD 患者并不能从激素中获益。
本文通过分享一例 COPD 患者的「艰难」抗炎治疗过程，探讨激素在 COPD 中的应用，供大家参考。
病例介绍
主诉：
患者男，62 岁，身高 163 cm，体重 54 kg，因「反复咳嗽、咳痰 13 年，喘累 8 年，再发半月」入院。
入院 13 年前，患者无明显诱因出现咳嗽、咳痰，晨起后咳嗽较重，痰为白色泡沫痰，量少，易咳出。此后于气候变化或受凉后出现咳嗽、咳痰加重，每次发作约持续一周，每年持续 3 个月以上，自服头孢类及左氧氟沙星后可缓解。
6 年前，患者劳力性气促症状加重，在医院诊断为「慢性阻塞性肺疾病」，给予抗感染等对症支持治疗后好转出院。出院后患者症状反复，于症状加重时自行服用「哮喘 1 号」。近半年来，因喘累症状反复加重，多次于院外就诊，遵医嘱规律服用布地奈德福莫特罗吸入剂及噻托溴铵干粉吸入剂，但症状缓解不理想。
半月前，患者喘累症状明显加重，为进一步诊治，遂到我院就诊。
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查体：
体温（T）36.7℃，脉搏（P）88次/分，血压（BP）124/85 mmHg ，呼吸（R）28次/分，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音及哮鸣音。
辅检：
胸片：1.双肺气肿，双肺间质性改变。2.双上肺陈旧病灶。3.双上胸膜稍增厚。血常规：白细胞（WBC）5.91x109/L，中性粒细胞比（NE%）76.4%，C 反应蛋白（CRP）：
入院诊断：
慢性阻塞性肺疾病急性加重期
诊疗经过：
整个用药过程如甘特图所示：
患者治疗过程仅述「喘累」不适，偶有咳嗽、咳痰（白色泡沫痰），体温无异常，围绕「喘累」这一症状，临床主要从激素抗炎、抗菌药物抗感染两条途径出发，通过全身使用大剂量糖皮质激素、抗过敏以及联用或更换特殊使用级抗菌药物最终达到症状缓解的目的。
虽然患者最后好转出院，但从上述用药史看，仅仅因为「喘累」缓解不理想，使用如此大剂量的激素及特殊使用级抗菌药物，难免用药过度之嫌，因此有人提出这样的疑问：患者到底是激素抗炎重要还是抗菌药抗感染更为重要？
诊疗思考
通过回顾分析发现该病例有两个特点：
一是患者几次炎症指标检查除中性粒细胞比升高外，其余均正常。二是患者有长期服用「哮喘 1 号」（据说含有地塞米松）用药史，可能造成激素依赖或抵抗。
因此推测患者对激素抗炎反应较差是否和上述特征有关？从这个角度出发，笔者通过查阅指南和文献解读找到了答案。
01慢阻肺炎症并非哮喘炎症，激素不是首选
慢阻肺和哮喘在炎症类型上存在显著差异：哮喘气道的炎症细胞以嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞为主，而 COPD 气道的炎症细胞主要为中性粒细胞、巨噬细胞等为主，气道中大量活化嗜酸粒细胞的浸润是哮喘不同于 COPD 的重要特点之一，而研究表明激素对嗜酸粒细胞的敏感性高于中性粒细胞，因此 2020 GINA 全球哮喘处理和预防策略延续了过去激素在哮喘治疗中的一线推荐，而 2020 年 GOLD 慢阻肺全球倡议则强调血嗜酸性粒细胞 ≥ 300/uL 时使用糖皮质激素才显著获益。
02糖皮质激素对中性粒细胞不敏感性的机制
激素对中性粒细胞抗炎效果下降的机制不明，可能与激素受体亚型 GR β 表达的有关 ，其原因可能是 COPD 患者的 GRβ / GRα 较高，损伤 GRα 功能，导致对激素的不敏感。另外，COPD 急性加重期对激素不敏感是稳定期已存在激素不敏感状态的延续，或存在由急性加重期快速增多的中性粒细胞介导的无应答。
另有文献指出糖皮质激素对 COPD 治疗不敏感除中性粒细胞因素外，包括以下因素：
遗传因素：遗传突变与激素对 COPD 不敏感的发生机制间的直接关系并不明确，但有证据表明，遗传易感性能在 COPD 的发生机制中发挥重要作用 。
氧化应激和组蛋白脱乙酰酶活性（HDACs）下降：激素可通过竞争结合位点和增强 HDACs 活性等机制阻断炎症信号转导过程，但由于氧化应激反应的持续存在，不仅减少了激素-受体复合物的核移位，阻断了激素的抗炎症反应效应，更重要的是，还明显降低了肺组织中 HDACs 活性 。
激酶信号通路：主要有 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）升高、磷酸肌醇 3 激酶（PI3K）/Akt 途径 等。
03激素治疗 COPD 气道炎症不敏感的对策
对激素不敏感 COPD 可能需要大剂量的糖皮质激素来控制病情，面临的不良反应风险较高，因此对激素不敏感 COPD 提出合理有效的治疗策略具有重要意义，基于目前对 COPD 气道炎症特征的认识，修复激素功能是应对 COPD 气道炎症激素治疗不敏感的主要对策。
磷酸二酯酶抑制剂：
茶碱是临床上最为常见的非选择性磷酸二酯酶抑制。有研究证实，茶碱可以激活HDAC2，从而逆转激素抵抗，茶碱还可通过抑制氧化应激时PI3Kδ的活化来修复激素的功能，从而增加其在激素治疗COPD不敏感时的抗炎作用。
p38MAPK 抑制剂：
有研究结果表明，COPD 患者肺中 p38MAPK 表达升高，选择性 p38MAPK 抑制剂可减少 COPD 患者血中炎症指标的表达 ，另外一种新型 p38MAPK 抑制剂 ph-797804 已经通过了 Ⅱ 期临床试验，可显著改善中重度慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能和呼吸困难症状 。
抗氧化剂：
氧化应激以及氧化物不仅能改变药物作用的靶点，还能降低激素的反应性，而抗氧化剂可以影响核因子 -κB 活化、组蛋白修饰和炎症基因表达 。高剂量 N-乙酰半胱氨酸和羧甲司坦已经被钟南山团队证实可有效用于慢阻肺患者的治疗。
磷酸肌醇 3 激酶抑制剂：
目前有动物实验证实磷酸肌醇 3 激酶抑制剂可使中粒细胞募集减少 。
另外，长效β受体激动剂作为一种临床上常用的支气管舒张药物广泛应用于慢阻肺患者，联合吸入激素能够产生更好的疗效，并提高激素的反应性。
04激素抗炎 OR 抗菌药抗感染
回到最初的问题，笔者认为该患者无脓痰、无发烧，感染性指标无明显异常，不支持感染引起的急性炎症发作，也不符合 2020 年 GOLD 慢阻肺全球倡议的抗菌药物应用推荐，因此抗菌药物在该患者的治疗中不占主要地位。
但就激素抗炎治疗而言，如前所分析，并不是以加大激素用量为核心，而是以恢复激素敏感性为主要目标。因为与正常受试者相比，慢阻肺患者的 HDAC 酶活更低，且随着疾病加重，HDAC 酶活降低越显著 ，即使是高剂量的口服或吸入激素也无法抑制慢阻肺炎症。
事实上大剂量激素不仅可能不能抑制中性粒细胞的炎症反应，而且会破坏中性粒细胞的凋亡，使中性粒细胞持续释放炎性介质、超氧化物和中性粒细胞弹性蛋白酶等，进而导致组织损伤，并使炎症反应持续存在 。该患者治疗第 10 天复查血常规，中性比上升 9 个百分点，是否与大剂量糖皮质激素有关值得怀疑。
诊疗外的思考
抛开本案例的情况，目前激素在 COPD 中治疗地位在逐步下降，近年来 GOLD 指南均只推荐分组为 C/D 的患者在使用长效支气管后仍有呼吸困难症状者方可使用激素治疗，原因在于除缓解症状作用有限，还有不可忽视的不良事件。
一项系统综述纳入了 43 项研究、共计超过 30,000 例慢阻肺患者，结果表明布地奈德和氟替卡松组发生肺炎的风险是安慰剂的 1.62 和 1.78 倍 。
另外，激素对中性粒细胞吞噬作用的抑制，可能会减弱中性粒细胞的杀菌作用。一项为期 1 年的前瞻性、随机、开放标签的研究纳入了 60 例稳定期慢阻肺患者，随机接受沙美特罗 50μg 或沙美特罗 / 氟替卡松 50/500μg，主要终点是治疗过程中痰液细菌载量的变化。结果表明，与沙美特罗相比，沙美特罗 / 氟替卡松显著增加痰液的细菌载量，改变痰液微生物构成，增加气道潜在致病菌的载量；这些变化可能导致额外的肺炎或急性加重风险 。
小结
1. 慢阻肺炎症和哮喘炎症存在显著不同，激素治疗 COPD 改善肺功能、缓解呼吸困难症状的作用有限。
2. 提高糖皮质激素治疗 COPD 敏感性应以恢复其功能为主，而不是加大剂量。
3. 糖皮质激素增加 COPD 肺炎风险，治疗取舍遵循 GOLD 治疗建议。
总的来讲，COPD 对激素治疗不敏感性的发病机制、治疗策略方面仍有许多欠缺，部分治疗仍在探索中，但临床实践中应注意对病史、用药史的收集、分析，以及辅检结果的应用，避免出现本文患者这样盲目的或尝试性的治疗，尤其大剂量糖皮质激素或广谱抗菌药的应用，既增加不良反应风险，又增加患者经济负担。
合理使用糖皮质激素从识别可能从激素治疗中获益的患者开始，如果不能正确定位的话，根据目前的 GOLD 治疗建议，对于病情较严重（症状较多的D组患者）、急性加重风险较高 (≥2 次中度急性加重或 ≥1 次导致住院)、有哮喘病史或嗜酸性粒细胞增多患者应考虑使用糖皮质激素，并严格控制剂量。
策划 | 小舒克 绪国
题图 | 站酷海洛
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