病毒：癌症患者的最后希望？

图片来源：pixabay 弗兰克·尼尔森（Frank Nielsen）坐在医疗中心的一个隔离房间里，准备接受他的第一次注射。医生会将一支装满单纯疱疹病毒的针管直接刺入他的头皮。如果一切顺利，这有可能挽回他的生命。尼尔森是一名癌症幸存者，但他因为复发又一次成为了癌症患者。尽管第一次常规治疗对他的黑色素瘤起了作用，但现在肿瘤发生了可怕的侵略性复发。几周之内，他头皮上的一个肿块已经膨胀成一团。与第一次不同，因为肿瘤增长太快，手术已经不太可行。作为最后的治疗手段，他的医生开始考虑一种名为 T-VEC 的尖端药物，该药物于 2015 年在美国获得批准。这种治疗手段属于目前癌症治疗领域中有前景的免疫疗法，它听起来并不像一种药物。T-VEC 由一种转基因病毒组成，它在体内充当着士兵和侦察兵的角色，可以直接攻击肿瘤细胞并从免疫系统中调用增援力量。尼尔森的医生希望它能与免疫治疗药物帕博利珠单抗（Keytruda） 协同作用，这种药物使免疫系统能够识别并摧毁肿瘤细胞，从而控制他的癌症。 图片来源：pixabay近一年来，生活在马萨诸塞州中部的机械工程师尼尔森每三周需要前往波士顿一次，将药物注射到他头皮上的肿瘤中。当他回到家时，他的头上会缠着血淋淋的绷带，并且会因一次治疗中多达 70 次的注射而感到疼痛。此外，他的身体会对突然出现的活病毒做出反应，产生不可避免的发烧、恶心和呕吐，他同样要为此做好准备。但艰苦的治疗过程最终会获得回报。尼尔森说，在第五轮治疗后，他看到头皮上的肿块发生了明显的变化。对这位 61 岁的老人来说，这是一个令人欣慰的时刻。他说：“我冲我的妻子喊叫，跑到卧室给她看。”T-VEC 最终将尼尔森的肿瘤溶解到了单凭帕博利珠单抗就可以进行后续治疗的程度。此后大约两年内，他仍然没有癌症复发的迹象。在不久的将来，数十名癌症患者的病情可能会因类似的治疗而得到缓解。 如果不是一些医疗诉讼事故，用病毒感染癌症患者的疗法在很早之前就会引起人们的关注。当然，它现在可能很快就会成为一种常见的疗法。经过一个多世纪的研究，以及一些令人毛骨悚然的实验性试验，病毒治疗癌症的疗法可能即将问世。高风险疗法19世纪中期，治疗癌症患者的医生开始注意到一些奇怪的事情：有时传染病患者的肿瘤会萎缩。这种现象的病例报告甚至可以追溯到科学家们对病毒一无所知的时候。例如，1896 年，一名白血病患者在感染了一种可能是流感的疾病后，她的癌症暂时性的消失了，这似乎是一个奇迹。几十年后，研究人员开始大胆又冒险地寻找基于病原体的癌症治疗方法，他们会有意地用各种病毒感染癌症患者，看看它们是否具有治愈性。1949 年的一项试验向霍奇金淋巴瘤患者注射了肝炎病毒。结果喜忧参半：7 名患者的病情暂时好转，但至少有 1 人死于肝炎。 尽管存在潜在的致命副作用，研究人员仍在坚持不懈地研发这一疗法。我们现在称为溶瘤病毒的试验（这种病毒可以感染和杀死肿瘤细胞）在上世纪60 年代持续不断地开展着。研究者对导致西尼罗热、单核细胞增多症和脑炎等疾病的多种病毒进行了试验。图片来源：pixabay哈佛医学院和马省总医院的神经科学家塞缪尔·拉布金（Samuel Rabkin）一直在研究溶瘤病毒，他说，该类研究的想法认为，病毒会穿透肿瘤细胞进行复制并最终杀死它，然后侵入肿瘤中的其他癌细胞，并重复这一过程。他说，理论上“这个过程基本上会一直循环下去，直到杀死全部的癌细胞。”许多早期的溶瘤病毒试验在今天是不可能开展的。在一些试验中，科学家将具有传染性的液体或组织直接注射到癌症患者体内。1974 年在日本进行的一项研究中，患者被喂食浸有传染性液体的面包片。这些试验的参与者会经常生病，有时症状会很严重，副作用包括发烧、出血和大脑炎症。尽管许多试验报告表明，用病毒治疗过的肿瘤有希望缩小，但这种收益通常是暂时性的。“我不认为它治愈了任何人，”梅奥医学中心的血液学家和溶瘤病毒研究者斯蒂芬·拉塞尔（Stephen Russell）在谈到早期实验时表示。病毒只能暂时缓解这些不可避免的肿瘤发展过程。 对过去试验中的大多数患者来说，如果病毒没有先杀死他们，那么他们的免疫系统很可能在癌症被消灭之前就把体内的病毒清除了。这一系列的研究都指出了溶瘤病毒的明显缺点：它们本身就是人类的宿敌。 我们现在知道有些病毒确实会攻击体内的癌细胞，偶尔会产生令人惊讶的效果。癌细胞具有一些病毒喜欢的特征，包括快速繁殖和高水平的代谢活动。这可以使癌细胞成为病毒的理想家园，直到病毒摧毁它并转移到另一个细胞。几十年来，专家对这种生物学关系的认识并未能转化为有效的癌症治疗方法。在经历了大量死亡率极高的试验后，几乎没有人获得了真正的成功，因此使用病毒治疗癌症的研究也不再受关注了。上世纪70 年代，放疗和化疗等新的癌症疗法开始成熟，为患者提供了其他选择。病毒疗法想要回到癌症治疗的前沿，就需要很多年的重大科学进步。朋友还是敌人2013 年，明尼苏达州一位名叫斯泰西·埃尔霍兹（Stacy Erholtz）的妇女因多发性骨髓瘤（一种血液细胞癌）接受了试验性治疗。医生向她体内注射了大剂量的减毒麻疹病毒。这种经过基因改造的病原体会驻留在肿瘤上杀死癌细胞，并招募她的免疫系统完成后续工作。帮助她开发治疗方法的拉塞尔说，患者的病情最终得到了完全缓解，溶瘤病毒取得了惊人的成功。像埃尔霍兹这样，仅用溶瘤病毒就成功治疗癌症的案例很可能是一次特殊的例外。但在过去十年中，研究人员开始将病毒与其他药物结合使用，以更有效地治疗更多癌症患者。比如前面提到的挽救尼尔森生命的组合疗法（溶瘤病毒和免疫治疗药物），可能很快就会成为治疗多种癌症的可行方法。目前有数十项临床试验正在测试肿瘤溶瘤疗法；近年来，随着大型制药公司投资或收购了生物技术初创企业，该领域掀起了一股新势头。虽然 T-VEC 是迄今为止美国唯一的溶瘤病毒抗癌药物，但后续可能还会有更多类似的药物出现。 现在，研究者不再可能让人食用浸泡过病毒液的面包。科学家已经有能力精确操纵病毒，并能更细致地理解溶瘤药物的工作原理。更重要的是，一类被称为检查点抑制剂的开创性癌症药物已经出现，它能使免疫系统抵抗癌症。首个此类药物易普利姆玛 (ipilimumab) 于 2011 年获得了 FDA 批准。该类药物能获得突破，是由于研究人员发现癌细胞能依赖一种独特的隐形机制来生存。人体的免疫细胞在其表面展示一种被称为免疫检查点的蛋白质，这种蛋白质通常会调节免疫系统，使其不会破坏健康细胞。当免疫细胞识别出其他细胞的免疫检查点时，它就不再攻击此类细胞。肿瘤细胞通过模拟这一机制，会在细胞表面展示对应的免疫检查点来干扰免疫系统，使相关的免疫细胞停止攻击。 检查点抑制剂药物是现代免疫疗法的支柱，它们可阻断免疫细胞上的特定免疫检查点，有效地消除癌细胞与其结合的能力。这一发现为治疗转移性黑色素瘤等曾被视为死刑的晚期癌症提供了治疗方法。 免疫系统主要依赖于T细胞来对抗入侵者。但是，通常情况下肿瘤微环境周围并没有足够的 T 细胞来有效地完成这项工作，这阻碍了免疫疗法的效率。这时候，病毒就能发挥作用了，它们能将更多的 T 细胞召唤到肿瘤区域。赫尔辛基大学的免疫学家文森佐·塞鲁洛（Vincenzo Cerullo）说：“当病毒被注射进肿瘤时，肿瘤就会变成受感染的组织。” 这会促使成群的 T 细胞冲向肿瘤，以准备好保护身体。现如今，检查点抑制剂仅对一小部分患者有效。然而加上病毒，联合疗法起效的人数可能会增加1倍，甚至3倍。 德克萨斯大学安德森癌症中心的免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison） 说，这种联合治疗标志着癌症研究的转折点。2018 年，艾利森因其在检查点抑制剂方面的工作与其他人共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。 在免疫疗法出现之前，“如果要治愈某人的癌症，你必须杀死每一个肿瘤细胞，”他说。而现在的医生需要做的是让免疫系统参与进来，并为其提供杀灭肿瘤的工具。而且，正如艾利森和其他人所证明的那样，病毒感染不仅只是能在单个肿瘤部位产生有益影响。他在实验中发现，向小鼠体内注射病毒不仅减缓了目标肿瘤的生长速度，还减缓了小鼠体内其他肿瘤的生长。T 细胞一旦被组织起来，就会在全身各处移动，攻击任何它们发现的癌细胞。艾利森将其称为对癌症的全身性免疫，这已成为全世界溶瘤病毒研究人员的目标： 让身体有办法对抗肿瘤，甚至可以治愈难以治疗的、扩散迅速且致命的转移性癌症。一场全身性战斗从某种意义上说，尼尔森是幸运的，他头皮上的肿瘤都靠得很近，并且在皮肤表面产生了凸起。这使得医生可以轻松地将病毒直接注射到肿瘤内。但是有些肿瘤可能难以接触到，还有一些肿瘤会随着转移而扩散到全身，这使得治疗变得更加困难。科学家目前正在研究如何更好地调整溶瘤疗法以使其适用于静脉注射。从理论上讲，当病毒可以在全身自由移动并传播其免疫原信号时，即使是最难以接近的肿瘤也可以被免疫系统靶标并消灭。尽管溶瘤病毒的一些试验已经使用了静脉注射，但科学家们表示，还需要更多的研究才能使这一方法完全起效。这些治疗方法有希望变得更灵活，这将有助于实现该领域的另一个目标：开发癌症疫苗。这些药物不仅有望对抗肿瘤，还能将人体本身变成一台抗癌机器。这是一项艰巨的任务，但癌症研究领域的专家是有理由对此抱有希望的，部分原因是他们用来构建治疗方法的工具已被证明具有卓越的适应性。 罗素将病毒称作世界上最好的乐高玩具。他说：“你可以向任何病毒添加新基因，改造、移除和重建现有基因。” 今天，人为的一个微小基因突变就能够避免溶瘤病毒感染正常细胞。但是我们仍有对病毒进行更全面修饰的可能，从而创造更精确和有效的治疗方法。 罗素与他帮助创立的一家名为Vyriad的生物技术公司合作，正在尝试向病毒中添加一种基因，以增强免疫系统的反应。就像刺激免疫细胞涌向病原体的化学物质一样，Vyriad 公司设计的转基因病毒也有类似的效果。病毒会被引导到失控的人类细胞中，罗素说，这个过程有助于医生在不危及患者的情况下，给予患者更高剂量的溶瘤病毒。还有方法会专注于增强病毒刺激免疫系统的能力。塞鲁洛将其称为武装病毒。例如，T-VEC 具有一些基因修饰，这使其能够表达人体用来刺激免疫系统的化合物。就像血液对鲨鱼一样，免疫细胞察觉到这些分子就会被调动和集结起来。改造溶瘤病毒或许能确保它被免疫系统注意到，以确保身体对肿瘤产生强烈的免疫反应。研究者的最终目标是使患者的身体能够识别和对抗以前见过的癌症，从而产生对癌症的免疫力。对像尼尔森这样的患者来说，这将消除癌症最后的后遗症，即令人不安的复发风险。溶瘤病毒可能会将癌症诊断变成一种类似于病毒感染的过程，听上去令人恐惧和不舒服，但确实能发挥治疗作用。 撰文：Nathaniel Scharping翻译：赵冰莹编辑：杨心舟引进来源：discovermagazine