新进展：警惕线粒体功能障碍引发癌症！

线粒体作为真核细胞的重要细胞器，在能量代谢、维持氧化还原平衡和调节细胞凋亡中起着重要作用。线粒体功能障碍包括TCA循环酶缺陷、线粒体DNA基因突变、线粒体电子传递链缺陷、氧化应激或者是癌基因和抑癌基因信号异常。

线粒体TCA循环酶缺陷与癌症。葡萄糖是日常饮食的一个关键组成部分，可被主动运输到细胞中，并通过胞质溶胶中的糖酵解转化为丙酮酸。当氧气有限时，丙酮酸通过乳酸脱氢酶(LDH)转化为乳酸。在氧气充足时，丙酮酸被运输到线粒体中，通过三羧酸(TCA)循环实现能量转换，该循环涉及一系列由特定酶催化的代谢反应，包括线粒体中的柠檬酸合酶、α-酮戊二酸(α-KG)脱氢酶复合物、琥珀酰辅酶a合酶、琥珀酸脱氢酶(SDH)、和苹果酸脱氢酶等。TCA循环代表了脂类、碳水化合物和氨基酸氧化的最终聚合路线。参与TCA循环的几种酶的突变可以诱发各种人类癌症。

图1.癌症中功能失调的三羧酸(TCA)循环酶。（Yongde Luo.et al.，2020）

线粒体基因突变引发线粒体呼吸链功能障碍。人类mtDNA包含一个16.6 kb的基因组，编码37个基因(13个呼吸酶复合蛋白、22个tRNAs和2个rRNAs)，这些基因对于产生参与电子传递和氧化磷酸化的蛋白质是必不可少的。所有mtDNA编码的蛋白质都参与线粒体呼吸链的组装，包括复合体ⅰ的NADH脱氢酶亚基，复合体ⅲ的细胞色素b，复合体ⅳ的细胞色素c氧化酶亚基，以及复合体ⅴ的ATPase 6和ATPase 8。mtDNA突变可影响电子传递、氧消耗和ATP生成，还影响细胞氧化还原、代谢和凋亡状态。

线粒体氧化应激与癌症。线粒体氧化磷酸化的过程消耗了90%以上的氧气。虽然大部分氧被细胞色素c氧化酶完全还原成水，但1-2%的氧主要在呼吸链的复合物ⅰ和ⅲ中不完全还原成超氧自由基。线粒体基质中的超氧化物可被线粒体超氧化物歧化酶2 (SOD2)快速分解，产生H2O2，可释放到膜间空间和胞质溶胶中，导致细胞质活性氧的产生。在还原的过渡金属存在下2O2可以转化为高活性的羟基。不成对的电子具有很高的反应性，产生化学修饰，破坏蛋白质、脂类和核苷酸。癌细胞中增加的活性氧可作为刺激细胞增殖的信使，或DNA损伤剂的内源性来源，以促进遗传不稳定性和癌症的发展。

癌基因和抑癌基因可调控线粒体功能。科学研究已经发现癌基因和肿瘤抑制因子直接或间接调节线粒体功能并导致线粒体功能障碍。比如在胰腺癌、肺癌和结直肠癌中最常见的突变基因RAS家族，可减弱正常线粒体功能并增加了氧化应激。通常与恶性肿瘤相关的缺氧诱导因子可通过诱导丙酮酸脱氢酶激酶1 (PDK1)抑制TCA循环和有氧呼吸。另外，科学研究已表明癌基因c-Myc，抑癌基因p53，NF-E2相关因子2（NRF2）都与线粒体功能相关。

癌细胞常表现出氧化还原状态和代谢的改变，这与线粒体有关，因为它们是活性氧产生和能量代谢的主要部位。严重的线粒体功能障碍可能导致细胞死亡。而轻度线粒体功能障碍可增强线粒体ROS的产生和氧化还原再平衡，以刺激癌细胞的增殖和侵袭。因此，研究线粒体功能障碍在癌症中的作用对于未来设计针对不同类型癌症的有效治疗策略至关重要。

线粒体是真核细胞中重要的细胞器。线粒体功能的研究需要优质的细胞培养基。Ausbian®特级胎牛血清已在癌症研究领域中使用十几年，被众多科研专家反复选择。其经过严格质检，低内毒素，非常适合细胞研究。

图2. Ausbian®特级胎牛血清

参考文献：

Yongde Luo, Jianjia Ma, Weiqin Lu. The Significance of Mitochondrial Dysfunction in Cancer[J].Int J Mol Sci. 2020 Aug 5;21(16):5598.

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