盘点！抗癌药物飞速发展的五年
医药局中人 · 30期
过去五年抗癌药物取得的突破性进展，约80个抗肿瘤药物获得批准，但抗癌药物依旧是药物开发最有挑战的领域。本文盘点小分子化合物，大分子抗体，细胞基因治疗的概况。
2020年全球新增癌症患者约1930万，新增因癌症死亡人数约为990万，癌症依旧是威胁人类健康和生命的主要因素之一（文献¹）。小分子药物依然是肿瘤治疗的主要药物。从2015年至2020年9月份有52个抗肿瘤小分子药物获批。
为了提高特异性和有效性，这些小分子大多不遵循Lipinski五规则（Ro5）。
它们的分子量超过500Da，并且比传统的小分子有更多的氢键供体和受体，因此，它们更有效，但它们的渗透性、溶解性和代谢清除率会受到负面影响。
尽管如此，人们推测，高效率和特异性可能会弥补生物利用度差，并收敛到合理的口服剂量。
小分子药物新进展近两年，蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）的新型双功能小分子受到了广泛关注。
他们利用泛素蛋白酶体水解系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）来降解致疾病相关细胞内蛋白，是突破传统不可成药靶点的新策略。
Arvinas是这个领域的先驱，两种口服PROTACs（ARV-110和ARV-471）分别针对前列腺癌的雄激素受体和乳腺癌的雌激素受体，自2019年开始进入临床研究。
大分子抗体类药物 单克隆抗体
单克隆抗体（mAbs）由于其高亲和力和特异性，已成为肿瘤学治疗新兴的主力。
从1986年CD3鼠源性单抗获批，至今约100个抗体药物获批上市。过去五年，PD-1/PD-L1，CD38，CD19等是抗肿瘤药物获批的热点靶点。
ADC药物抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates，ADC）利用抗体的特异性，靶向细胞毒性药物至肿瘤局部。
降低小分子药物的off tumor毒性。抗体工程的进步和位点特异性偶联技术的成熟，提高了有效载荷和抗体的有效性和稳定性。
有超过60个药物进入临床阶段，11个获批上市，约一半是2019年和2020年上市。
双特异性抗体双特异性抗体（bsAbs）可以识别两个靶点或者一个靶点的两个表位，诱导细胞信号的变化。
作为克服肿瘤单靶点耐药的有效策略，获得了广泛关注，全球约有100个分子在临床的不同阶段。
肿瘤为适应症的双抗目前仅有两款获批Removab （Catumaxomab），Blincyto（blinatumomab）。
细胞基因治疗细胞和基因治疗（寡核苷酸、病毒载体传递和基因编辑）最近受到了广泛的关注。
值得注意的是，寡核苷酸疗法被归类为新型药物，由FDA药物评估和研究中心（CDER）管理，而细胞和基因治疗产品（基于病毒载体和基因编辑疗法）被归类为“疫苗、血液和生物制剂”，由FDA生物制剂评估和研究中心（CBER）管理。
细胞疗法细胞疗法是一种基因工程的活细胞产品，以修复或替换损伤的细胞或组织。这种方法需要广泛的质量表征，以确保安全性、有效性、兼容性和避免脱靶效应。
免疫细胞可以在移植计划前进行增殖和/或转基因工程，以增强其抗肿瘤能力。
采用干细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、工程T细胞受体（TCR）、嵌合抗原受体、天然杀伤细胞和巨噬细胞治疗等不同策略来提高细胞治疗的有效性。
全球癌细胞治疗管线中有超过1400种活细胞药物。CD19和BCMA仍然是细胞治疗的最高优先靶点。
大约有23项活跃的CAR-T研究已经进入第三期，重点是非实体瘤，如多发性骨髓瘤和淋巴瘤，五种针对癌症的细胞基治疗方法都已获得批准。
基因治疗基因治疗被定义为通过使用病毒载体来进行的基因工程疗法。目前有两种经FDA批准的基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法。
2015年FDA批准溶瘤病毒疗法Imlygic （talimogene laherparepvec）治疗黑色素瘤。溶瘤病毒是一种在肿瘤细胞内选择性复制以诱导裂解的转基因病毒，Imlygic表达GM-CSF。
其他已进入临床试验的溶瘤病毒包括工程腺病毒、牛痘病毒、疱疹病毒、病毒病毒、塞内加谷病毒，柯萨奇病毒。
寡核苷酸药物寡核苷酸（ON）治疗阻断致病蛋白的翻译，包括反义寡核苷酸（ASO）、核酸适配体、短干扰RNA（siRNA）、mRNA、核酶和修饰的mRNA（modRNA）。
它们可以直接靶向细胞质中的RNA部分、核糖体或细胞质中的蛋白质。到目前为止，十大寡核苷酸基药物已经获得了FDA的批准，包括ASO、核酸适配体和siRNA。
ONs因为分子量大和带负电荷，细胞吸收及给药都是挑战。人们采用化学修饰（如磷硫酰连接和2‘-O-甲基替代）和全身给药（脂质纳米颗粒和脂质体）。现在还没有寡核苷酸药物在肿瘤治疗批准。
基因编辑基因编辑技术的进展，推动了基因治疗的发展。目前的方法包括锌指核酸酶（Zinc finger nucleaseZFN）、转录激活样效应核酸酶（Transcription activator-like effector nucleases，TALENs）和CRISPR进行DNA靶向，RNA腺苷脱氨酶 （adenosine deaminase acting on RNA，ADAR）进行位点定向DNA编辑。
RNA编辑还没有在人类中进行测试，它可能会提供一种更安全的方法，因为对RNA的短暂和可逆编辑是更安全的。CRISPR-Cas9介导RNA允许精确和有效地靶向DNA。然而，传递Cas9蛋白、mRNA、短引导RNA到目标细胞仍然具有挑战。
CRISPR/Cas9技术与CAR-T的结合，开始进行测试。从两名患者（一名患有多发性骨髓瘤，一名患有肉瘤）中提取T细胞，并进行体外基因编辑以禁用PD-1基因。编辑后的T细胞被重新注入到患者体内，这两名患者在治疗后的9个月内都没有出现疾病复发。现在有20多项CRISPR/Cas的临床注册。
— 小结 —过去五年多的时间里，抗癌药物取得了飞速发展。
约80个药物获批，其中小分子药物占70%，依然为主体；
抗体药物的发展迅速，单克隆抗体药物，ADC药物获得突破，但是双抗虽然寄予厚望，但是获批了了；
免疫细胞治疗是最为活跃的领域，全球上千个临床研究在开展，五个药物获批；
基因治疗，主要突破还是在遗传性疾病，肿瘤治疗领域获得广泛关注，但是临床应用尚需时日。
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