PD-1 耐药后，肿瘤患者就无路可走？

2020 年初新冠疫情突然全球暴发，至今仍笼罩在新冠病毒的阴霾中。但有几则非常特别的报道引起了医学界乃至普通民众的广泛关注。「癌症患者感染新冠病毒后肿瘤消失了」，新冠病毒竟成了治疗肿瘤的良药？其实病情缓解的背后，是对溶瘤病毒疗法探索的初露端倪。

目前以 PD-1 抑制剂（以下简称 PD-1）为代表的免疫疗法是癌症患者的重要治疗手段，但耐药后的患者依然面临「无药可用」的绝境。溶瘤病毒逆转 PD-1 耐药的基础研究，早已引起了业界的关注。今年 2 月份，苗立云教授和他的团队在国际期刊《Thorac Cancer》上发表了「全球首例非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受溶瘤病毒治疗后逆转 PD-1 耐药病例」，从临床实际验证了溶瘤病毒的疗效。今天丁香园有幸邀请到苗教授，请他给大家详细讲讲该疗法。

被判死刑！

肺癌治疗 6 年的患者，终极方案 PD-1 也不可避免出现耐药

「让我们先来看这样一例被三甲医院『判死刑』的肺癌患者」，苗教授首先聊起了这名患者的基本情况。

2015 年 1 月，一名 57 岁的女性患者首次就诊，被诊断为右肺粘液腺癌，并于 2015 年行右下肺癌根治术，未行术后辅助化疗；

2017 年右肺粘液腺癌复发，予以含铂两药化疗方案+抗血管生成药物，因疾病进展多次更换化疗药物；

2019 年 2 月予以 PD-1 单药「纳武利尤单抗」治疗，2 个月后疾病进展；

予以 PD-1 联合化疗、抗血管生成药物贝伐珠单抗治疗，因疾病进展多次更换联合药物；

2020 年 6 月再次出现疾病进展并且症状加重，功能状态（Performance Status，PS）评分为 3～4 分。

苗教授在接受采访时表示，「根据既往经验，这名患者已出现 PD-1 耐药，目前医疗条件下已无药可用。」

惊天逆转！

PD-1 免疫疗法联合溶瘤病毒，患者获得疾病稳定

苗教授及其团队并不甘心，一方面患者有非常强烈的求生欲，另一方面这名患者后半生的精彩生活正要开启，他要给患者带来生的希望。

溶瘤病毒疗法是一种直接作用于肿瘤细胞的治疗方法，其原理是对天然存在的致病力较弱的病毒进行基因改造形成溶瘤病毒，利用癌细胞中畸变的信号通路（如抑癌基因失活或缺陷）选择性在肿瘤细胞中复制，导致肿瘤细胞裂解与死亡。目前溶瘤病毒的临床应用经历了多次起伏，目前正处于研发热潮中。

在接下来的多个日夜中，苗教授团队通过检索大量文献发现，国外前期有基础研究显示「溶瘤病毒可以逆转 PD-1 耐药」，不过这些动物研究主要是针对黑色素瘤和其他肿瘤。同时，苗教授提到我国重组人 5 型腺病毒注射液已上市十多年，鉴于在肺肿瘤内部注射的可操作性不强，风险和副作用较大，对于肺部肿瘤治疗应用并没有更多报道。

「这名患者已没有其他治疗方案可选，我们决定实施溶瘤病毒联合免疫疗法方案。很快，我们和患者及其家属进行了充分沟通，患者表示非常愿意尝试。于是我们与生产重组人 5 型腺病毒注射液的公司取得联系，并获取了几支药物。」苗教授给丁香园记者详细简述了这段刚刚经历的治疗过程。

苗教授团队在患者肿瘤内部合适的位置注射重组人 5 型腺病毒，并继续给予 PD-1 治疗。20 多天后，家属兴奋地打来电话说患者症状明显好转（咳嗽减轻、喘息改善），愿意继续进行该方案治疗。

考虑到药物总体耐受性，之后仅给予 PD-1 治疗。在耐受性进一步好转时，第二次给患者注射了重组人 5 型腺病毒后，症状再一次好转，能够下床活动，耐力越来越好。因此，之后又注射了 2 次，前后总共注射了 4 次。第 4 次患者不仅症状有了明显改善，而且影像学也显示肿瘤明显吸收、好转（图 1）[1]。

「截止文章发布前的 2021 年 1 月 7 日，患者不仅在肿瘤疗效评估中显示疾病稳定，而且 PS 评分也从最初的 4 分改善到了 1 分」，苗教授对丁香园记者说，言语中透露出一丝兴奋。

a～g 是患者不同时间点的胸部 CT 图像，其中 a～d 分别是 2017 年 7 月以及 2019 年 2 月、4 月、11 月的；e 是 2020 年 6 月的, 显示疾病进一步发展；f 的 3 张图是重组人 5 型腺病毒分别注射到患者的三个病变中；g 是 2020 年 12 月的，显示尽管部分肺部组织坏死，但已获得疾病稳定。

图 1 患者胸部 CT 扫描成像

是的，这创造了一个奇迹！从患者情况来看，溶瘤病毒联合免疫疗法的疗效得到了充分体现。

那么用药过程中的安全性如何，也是我们格外所关注的。

对此，苗立云教授表示，因为是瘤内注射病毒，主要是让病毒在肿瘤细胞内扩增，就像感冒或病毒性肺炎一样，副作用主要是发热。但这种发热是在可接受范围内，持续时间不会太长，一般 3～4 天，用解热镇痛药就可以解决。需要特别注意的是「瘤内注射方式存在的问题」。这相当于呼吸科或介入科做经皮肺穿刺活检，有部分患者在注射过程中容易出现并发症，比如气胸、出血。咯血是常见并发症，一定要做好预防处理，否则大咯血可能会危及生命。

总之，重组人 5 型腺病毒治疗中主要是穿刺引起的副作用，而药物本身并没有太多副作用。

积极探索！

溶瘤病毒联合 PD-1 免疫疗法成为全球研发热点

PD-1 免疫治疗带来的耐药问题有两个：「原发性耐药」和「继发性耐药」。苗教授表示，上述病例解决的就是后者「继发性耐药」问题，该病例在既往研究的基础上证实「溶瘤病毒不仅可以控制肿瘤病灶，而且可以使患者的生存状态获得有意义的改善」。同时，针对前者「原发性耐药」问题，目前国际上已有对初始免疫耐药患者进行溶瘤病毒联合 PD-1 的临床一线治疗，特别是在黑色素瘤和头颈部肿瘤中热度很高。

「我们在全球临床试验网站（ClinicalTrials.gov）上可以看到，仅 2020 年就有四、五项关于 PD-1 或 PD-L1 联合溶瘤病毒治疗的临床研究正在开展中。因此，不难看出，溶瘤病毒与 PD-1/PD-L1 的联合使用目前在全球处于积极探索中。」

最后，对于不断见于报端的「感染新冠病毒可以治疗肿瘤」这种不可思议的医学「奇迹」，苗教授解释了背后的原理，以及这种肿瘤消退是否与溶瘤病毒的作用有关。

苗立云教授表示，无论是感染细菌、真菌还是病毒导致肿瘤消失的报道常见于报端。通俗来解释，就是感染病原体后，会使机体免疫力迅速增强，从而产生抗肿瘤效应。肿瘤能在机体生存就是因为窃取了机体的免疫耐受机密，让免疫细胞不能识别它。而注射的病毒、真菌等在肿瘤细胞内复制，使肿瘤抗原表达呈特异性，从而使机体免疫系统能够识别出肿瘤细胞，并杀灭它。

「目前报道的新冠肺炎肿瘤消失病例在血液系统肿瘤和肺癌中都有，是感染打开了机体攻击肿瘤的大门，也可以说这就是一种溶瘤病毒的作用。」

对于这种治疗癌症的「奇迹」，苗教授强调，坚决不主张肿瘤患者主动去感染病毒，因为感染后有很多不可控因素。

小结

如今，国内已获批多个 PD-1 单抗，可以预见 PD-1 在临床的使用即将大范围展开，而引发的耐药问题也将受到越来越多的关注。本文提到的溶瘤病毒逆转 PD-1 耐药病例，就是对这类患者的一次成功探索，为我们提供了一个很好的解决耐药难题的思路。当然，目前关于该方案还有待进一步研究验证，苗教授表示，今后会在这个课题中继续探索，帮助患者克服困难，战胜肿瘤，改善生存状态。

专家简介

苗立云 教授

南京鼓楼医院呼吸科

主任医师、科室副主任

江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员

江苏省医师协会呼吸病分会委员

江苏省康复医学会呼吸康复专委会委员

江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌 MDT 委员会常委

中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员、青年委员

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肺小结节协作组常委

参考文献

[1] Zhang Q-N, Li Y, Zhao Q, et al. Recombinant human adenovirus type 5 (Oncorine) reverses resistance to immune checkpoint inhibitor in a patient with recurrent non-small cell lung cancer: A case report. Thorac Cancer. 2021;1–3. https://doi.org/10.1111/1759-7714.13947.

内容策划：刘晔

内容审核：李婷