晚期肺癌病人的生存战！标靶药物不断续命，要终身奋战

肺癌的标靶药物已经进展到第三代，让晚期癌友能够争取更多时间，不过最终仍将面临抗药性；而「免疫疗法」也非人人有效，整体而言，晚期肺癌的续命武器变多了，但离治愈仍有一段距离；早期发现、早期治疗仍是抗癌不二法门。

42岁的陈小姐不抽烟，却在4年前发现罹患肺腺癌，且是晚期，震惊不已。一开始接受化学治疗，但效果有限，后来基因检测出有ROS1基因变异，然而当时并无相对应的标靶药可用，只能苦苦等待。就在她病情日益加重之际，她等到了标靶药物的临床试验，用药后效果很好，两周后就出院回家了。陈小姐感激地说：「若非有标靶药，我可能已经不在了。」

肺癌的高死亡率让国人闻之色变，据中国肿瘤登记中心的数据显示，2015年中国新增430万癌症病例，癌症死亡病例超过281万，占据全年死亡人数比例的28.82%，居于世界首位。即平均每天就有超过7500人死于癌症。在所有的癌症死亡病例中，肺癌死亡比例超过了35%，死亡人数达到了50多万，平均每15个死亡者中，就有一个是肺癌患者。但近年来肺癌的治疗也有很大的进步，标靶药物及免疫治疗的发展，让不少过去束手无策的病人有了新生机。

肺癌的治疗有许多方式，要根除肺癌仍需靠手术或放射线治疗，前提必须是早期肺癌（第一、二或第三期）。如果已有全身多处转移，如第四期的晚期肺癌通常无法开刀，只好采取化疗、标靶治疗或免疫疗法等「全身性治疗」。

肺癌依病理表现可分为「小细胞肺癌」和「非小细胞肺癌」；非小细胞肺癌中，肺腺癌占6～7成。亚洲人的肺癌细胞常可验出所谓「驱动基因突变」，针对不同类型的驱动基因突变，可以选用不同的标靶药物。

晚期肺腺癌的标靶治疗成效确实不错，据统计约60～70%患者服药后肿瘤会缩小一半以上、80～90%肿瘤可获控制，只有约10%完全无效，且有效用的病人，多半服药后短时间内就见成效。尽管如此，标靶药物最后都会面临抗药性，失去药效，「只是时间早晚的问题」，这也是目前肺癌治疗的一大困境。

所以要了解，标靶治疗仍有其极限，能够不要罹病最好，一旦罹病也希望能早期发现、才能手术切除或使用放射性治疗根除，预后才是最好。

癌症细胞有很多突变、插入或遗失的基因，这导致许多细胞内蛋白质不正常的表现，就是癌细胞不正常增生的主要原因。最近十多年来，医学界陆续发现肺癌存在许多很特别的突变基因，只要针对这突变基因使用正确的标靶治疗，就可以把肿瘤好好控制。这些基因统称「驱动突变基因」。

医界认为「驱动突变基因」主导肿瘤细胞的不正常分化与生长，肿瘤细胞于是依赖这些突变产生的异常路径存活，如果控制了突变基因异常路径，就能相当程度抑制病情，这就是肺癌标靶治疗的作用机转。

这就如同一辆公车载满了乘客，公车上只会有一位驾驶负责开车，这位驾驶就是「驱动突变」基因，乘客如同其他各种基因突变表现，但作用只有「敲边鼓」；标靶药物对付的就是这位驾驶，一但驱动基因被药物控制，就如同驾驶不开车，公车就动不了了。

由于肺癌的特性，使得标靶药物能够锁定目标，产生极好的效果，无奈的是，肿瘤细胞具有不断变异性，就算打倒「驾驶」，车子暂时停下来了，但紧接着车上的其它乘客也可能取而代之成为驾驶，这就是标靶药物最终会面临失效的原因。

而要确认患者是不是适合标靶治疗，就要确定有没有「驱动突变」基因，特别是肺腺癌患者，检测基因后才能使用相对应正确的标靶药物。

研究显示，肺腺癌病人的主要驱动突变基因分别是「EGFR（表皮生长因子受体）」和「ALK（间变性淋巴瘤激?）」，前者在东亚裔病人约占50～60%、后者约5%。

肺腺癌还有其它驱动突变基因，例如ROS1、HER2、BRAF、cMET、RET、KRAS、NRAS、nTRK等，不过，不是每种都有标靶药物可治疗。例如KRAS基因突变就没有标靶药物可用。因此，目前治疗肺癌的原则大致是：一旦确诊是晚期肺腺癌或非鳞癌的病人，先检测是否有EGFR、ALK突变基因。如果这两种基因突变都找不到，那么就会建议采化学治疗。

有些病人希望继续找出是否有其它基因变异，可以做「次世代基因定序」（next generation sequencing, NGS）检查。市面上也有一些其他检测方法，如多重基因检测突变特异性PCR等。不过这些检查费用昂贵，且即便找到其它变异基因，也可能无药可用、或药物太贵。建议没有EGFR或ALK突变的病人，可以尽量寻找可提供多种标靶药物治疗的医院检查。

●针对EGFR基因突变阳性的标靶药物：第一代艾瑞莎（Iressa）、得舒缓（Tarceva），以及第二代的妥复克（Afatinib）。

●针对ALK基因突变阳性的标靶药物：第一代截克瘤（Crizotinib）。第二代安立适（Alecensa）、立克癌（Zykadia）。

根据临床经验显示，EGFR阳性患者，不论是使用第一或第二代药物后，平均9个月至1年左右就会面临抗药性；其中，使用第一代EGFR标靶药物后，约60%的患者会产生T790M抗药突变基因。如果一旦检测出T790M基因突变，可用第三代标靶药物塔格瑞斯（Tagrisso）接力治疗，平均服药后1年左右可能再次失效。

ALK标靶药物也有同样问题，服用第一代药物后平均约1年时间就失效，因此有第二代标靶药物安立适（Alecensa）、立克癌（Zykadia）问市，但不论是哪一种药物，平均8、9个月又会失效。

肺癌的另一种基因突变ROS1，约占肺癌病人的1～2%，标靶药物截克瘤（Crizotinib）也有疗效，一个月药费约30万元。

标靶治疗对于多数晚期肺癌的患者可视为「续命药」，当药物失效之际，一般建议化疗，再接再厉抗癌；如果肿瘤转移到脑或其它器官时，也可以先针对转移的部位采取局部手术或放射线治疗，再继续使用原先的标靶药物治疗，直至标靶药完全失效为止。

晚期肺癌患者的另一条「生路」是免疫治疗。可做为非小细胞肺癌的第二线治疗。

这种免疫疗法的治疗机转，简单来说就是阻断癌细胞上的PD-L1与人体免疫T细胞的PD-1结合，让免疫T细胞能够再度活化起来，藉由自身的免疫功能消灭癌细胞。

虽然原则上病人的癌细胞若PD-L1表现量高，用免疫疗法可能较有效，但一般来说关联性并没有非常强；亦即PD-L1高的不一定疗效好，PD-L1低的也不见得无效。整体而言，肺癌的免疫治疗仅约10～20%左右病人有效果，加上很难预测哪位病人有效，药物又非常昂贵，建议病人可寻找有进行PD1/PDL1抗体临床试验的医院，看看有没有适合自己病情的试验加入。

有些患者标靶治疗失效后，想转而采用免疫疗法，但研究发现，适合免疫治疗的患者，与适合标靶治疗的患者，常属于「两群不同病人」，这是因为通常肿瘤突变量愈大或抽烟的病人愈适合免疫治疗，但适合标靶治疗的患者往往是单一驱动突变，突变量较低，同时往往不抽烟。

也有研究发现，不抽烟的肺腺癌女性，大都带有驱动突变，适合标靶治疗；反之，抽烟量大的男性患者多半属于麟状细胞肺癌，比较适合免疫治疗。

不过，无论如何，比起过去肺癌晚期无药可医的窘境，随着肺癌新药陆续开发，治疗愈趋精准，现代医疗已能为肺癌患者争取更多存活时间，这场与癌细胞的战争，武器不断改良，胜率已提高不少。