恶性肿瘤黑色素瘤，谁能将其完全“洗白”？

文丨冥王星

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黑色素瘤（melanoma）是源于表皮正常黑色素细胞或原有痣细胞的一种恶性肿瘤，该病起病隐袭、高度恶性、进展迅速、预后极差，约占皮肤恶性肿瘤的1%左右。

早期黑色素瘤可通过手术切除治疗。可是，一旦黑色素瘤发展至晚期，药物治疗就是黑色素瘤的主要治疗手段。然而，对于晚期黑色素瘤，多年来药物研发可谓停滞不前。

直到近几年，譬如PD-1之类的新疗法问世以来，黑色素瘤才有了被治愈的希望。根据整理，目前外企在研的8种PD-L1抑制剂，其均未在华开展临床试验。而整理的国内自主研发PD-L1抗体有13种，其中12种属于中国一类新药。

除了PD-1/PD-L1疗法之外，CAR-T等疗法亦加大对黑色素瘤的临床试验，包括诺华在内，目前有多家知名药企在此临床上都取得相当的突破，例如目前CAR-T疗法有了第三代，应用较多的是白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、脑胶质瘤等恶性肿瘤。

而在PD-1/PD-L1疗法之前，CTLA-4抑制剂Yervoy (Ipilimumab)更是治疗黑色素瘤的主要产品。根据该产品的Ⅲ期临床研究结果显示，Ipilimumab对于完全切除手术后存在高复发风险的Ⅲ期黑色素瘤患者具有显著效果。

而且值得一提的是Ipilimumab和PD-1抑制剂Opdivo的生产厂家均为BMS，这也显示了该公司治疗恶性肿瘤方面不俗的科研实力。

黑色素瘤作为一种恶性度较高的肿瘤。在免疫治疗出现之前，如果发生转移，患者的整体5年生存率只有5%左右。所以对于PD-1/PD-L1治疗黑色素瘤的效果业内一直抱有很高的期待，作为当前治疗黑色素瘤最新的疗法，目前国内上市的PD-1/PD-L1产品包括默沙东的K药（Keytruda）、BMS的O药（Opdivo）以及两款国产产品君实生物的拓益JS001以及信达生物的达伯舒IBI308。

治疗效果方面，之前K药和O药在美国的临床试验显示，三期临床数据显示PD-1抗体针对晚期无药可用的的皮肤黑色素瘤的有效率在30%-40%，五年生存率已经达到了35%以上。另外，PD-1抗体联合CTLA-4抗体Yervoy的五年生存率预计可以达到50%。

其中，默沙东的K药（Keytruda）是第一款获批用于晚期黑色素瘤二线疗法的PD-1/PD-L1抑制剂，于2014年在美国上市，其适应症已经从一开始的治疗接受ipilimumab(伊匹单抗)疗法后进展的不可切除性或转移性黑色素瘤，已经扩大到如今的包括非小细胞肺癌、头颈部鳞细胞癌，以及胃癌等在内的9种癌症类型。

2018年7月26日，该药物在中国的上市申请正式获批。成为继百时美施贵宝Opdivo之后第2个正式在中国上市的PD-1/PD-L1单抗类药物。用于治疗经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

根据有关数据显示，K药2018年销售额达到72亿美元，而2017年的销售额仅为38亿美元。而BMS的O药虽然研发比K药晚，却是第一款在华上市的PD-1/PD-L1产品，虽然之比K药早一个多月。

实际上，O药和K药相继在国内获批，得益于去年药监管理部门给予的重大医疗需求的创新治疗药物优先审评的资格，使其能加速审批速度，从提交申请到获批仅用短短五个多月。

直到后来两家中国药企信达生物和君实生物的PD-1/PD-L1产品也相继获批，再加上如恒瑞医药、丽珠医药、百济神州等厂家的在研产品，至此国内针对黑色素瘤的PD-1/PD-L1产品开始进入百花齐放的状态。

至2018年底，经批准的PD-1/PD-L1药物如下表：

除了PD-1/PD-L1疗法之外，对于黑色素瘤的其他治疗手段亦开始出现，比如在免疫靶向治疗方面，目前已经上市的药物包括CTLA-4抑制剂的BMS的产品Yervoy (Ipilimumab)。

Ipilimumab(易普利姆玛单抗)是一种全人源IgG1κ型单克隆抗体，由BMS研发，于2011年3月25日经FDA批准在美国上市，2011年7月13日获EMA批准在欧盟上市，商品名为Yervoy®。用于治疗手术不可切除或转移性黑色素瘤。

在一项III期临床研究(MDX010-20)试验中，探索Ipilimumab联合来源于黑色素瘤相关糖蛋白的HLA-A*0201限制性多肽疫苗的疗效和安全性。结果发现这是黑色素瘤治疗史上首次有药物获得显著的生存期延长的药物，并因此Ipilimumab获FDA批准上市用于晚期黑色素瘤患者的治疗。

据IMS数据库统计，2012年-2016年，Ipilimumab的全球市场销售额分别为6.73亿美元、8.80亿美元、12.46亿美元、11.36亿美元和14.03亿美元。年增长率分别为30.8%、41.6%、-8.8%和23.5%。2015年受到PD-1O药和K药上市影响，市场受到一定的冲击。

可以说，随着O药和K药相继在美国获批，，Yervoy面对这两大劲敌，正在逐渐丧失市场优势。这也生动地表明，在竞争异常激烈的新药市场上，即使是已经占据市场绝对份额的产品，也会被居上的后来者顶替位置。

根据有关预测显示，黑色素瘤到2035年新发病例达到191580例，绝对增长率达到47.7%。所以随着市场空间的不断扩大，未来各家药企的研发动力也在不断增强，就像前文O药和K药挑战Ipilimumab一样，现在市场上的玩家也将面对后来者的不断挑战。

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