阿扎胞苷：抗癌控制率超85%，或能增敏PD1

作者：贝塔医生

来源：“肿瘤医生贝塔”微信公号

阿扎胞苷和地西他滨，是最常见的两种通过调控DNA甲基化水平来抗癌的药物。其抗癌机制比较复杂，简而言之：人体细胞会通过给DNA上贴一个“封条”（甲基），来关闭一些暂时不用的遗传物质，让它暂时休息，不要出来工作。癌细胞这个坏蛋，狡猾地学会了这一招。它会利用类似的方式，把癌细胞里面大多数本来用来抗癌的DNA都贴上“封条”。这些本来负责抗癌的DNA，被“甲基化”这个封条捆住了手脚，就不会跑去抗癌了——那么，阿扎胞苷、地西他滨这类药物，就是科学家研发出来、专门撕毁封条的抗癌药。

截止到目前，这类抗癌药主要是用于血液系统癌症，用于肺癌、肠癌、乳腺癌、肝癌等实体瘤还非常少见。日前，CCR杂志发表了一篇小规模临床试验探索将阿扎胞苷联合化疗用于实体瘤，结果疗效不错：http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/05/15/1078-0432.CCR-17-3716

这个临床试验，采用的是一个口服型的阿扎胞苷（CC-486)。这个临床试验包括2个部分。第一部分，是剂量探索组，57名患者分成A、B、C3个亚组，分别接受CC-486单药、联合卡铂、联合白蛋白紫杉醇治疗。57名患者是各种各样的、各种标准治疗失败，已经没有公认治疗方案的难治性晚期癌友。经过这一部分的剂量探索，确定下来的最佳剂量安排是：如果是单用或者联合卡铂一起用，CC-486的剂量是，300mg每天一次，连续吃2周，休息1周；如果联合白蛋白紫杉醇一起用，CC-486的剂量是，200mg每天一次，连续吃2周，休息1周。第二部分，入组的是尿路上皮癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈部鳞癌、肛管癌以及默克尔细胞癌等。

治疗的疗效：第一部分，入组的患者接受的药物剂量是逐步升级的，因此有一部分患者接受的药物剂量是非常低的，达不到有效剂量，因此总的有效率会打折扣。57名患者入组，6名患者肿瘤明显缩小，1名患者肿瘤完全消失，疾病控制率为65%。生存时间最长的病友已经超过3.5年。

第二部分，3名膀胱癌患者肿瘤明显缩小、2名卵巢癌患者肿瘤明显缩小、2名肺癌患者肿瘤明显缩小、1名鼻咽癌患者肿瘤明显缩小、1名卵巢癌患者肿瘤明显缩小。鼻咽癌患者中，疾病控制率是83.3%；卵巢癌患者中，疾病控制率是73.9%；肺癌患者中，疾病控制率是54.5%；胰腺癌患者中，疾病控制率是45.8%；膀胱癌患者中，疾病控制率是36.4%。

在所有肿瘤类型中，似乎鼻咽癌患者的疗效最好。两个部分加起来，一共有8名其他治疗失败的鼻咽癌患者入组，7人疾病控制，疾病控制率为87.5%。

近年来越来越多的研究提示：阿扎胞苷、地西他滨可以增敏PD-1抗体的疗效。2017年底，解放军总医院（301医院）宣布了PD-1抗体联合地西他滨治疗经典型霍奇金淋巴瘤的初步结果——10例对PD-1抗体耐药或者无效的霍奇金淋巴瘤患者，接受PD-1抗体联合地西他滨治疗， 3例出现完全缓解、1例部分缓解、5例疾病稳定；9例未使用过PD-1抗体的霍奇金淋巴瘤患者，接受PD-1抗体联合地西他滨治疗，5例出现完全缓解、3例部分缓解、 1例疾病稳定。

近期，301医院又在国际著名的学术杂志oncoimmunolgy上公布了一项地西他滨联合化疗，治疗复发难治的卵巢癌的数据。一共入组了55位铂类耐药的复发难治的晚期卵巢癌，接受小剂量地西他滨联合剂量缩减以后的化疗（卡铂+紫杉醇），此外部分病友还接受了免疫细胞回输治疗。

结果显示：一共有52位患者完成了治疗，其中40位患者接受了小剂量地西他滨（7mg/m2）联合化疗的治疗，另外12位患者还接受了免疫细胞回输治疗。前者的有效率为22.5%，疾病控制率为70%；后者的有效率为58.3%，疾病控制率为100%——全部病友捆在一起计算，有效率30.77%，疾病控制率76.92%。

生存期方面，中位无疾病进展生存期为4-6个月，中位总生存期为13-16个月；从这个小规模临床数据中可以看到，免疫细胞治疗的加入，可以一定程度延长生存期。

为何小剂量地西他滨会有如此不俗的疗效呢？既往的研究提示，小剂量地西他滨可以刺激免疫系统！具体而言：小剂量地西他滨可以促进抗癌的干扰素γ阳性的T细胞的分化、发育，同时提高细胞毒性T细胞对癌细胞的杀伤力。此外，还有研究显示小剂量地西他滨，可以让病人身体里的T细胞的种类更丰富，抗癌的“兵种”更多样。

此外，在一项纳入了15名其他治疗失败的肝癌临床试验中，低剂量地西他滨（6mg/m2，连续用5天，休息16天）同样取得了不俗的疗效：1例患者肿瘤完全缓解，6例患者疾病稳定，总的疾病控制率为47%，中位无疾病进展生存时间为4个月。