多点开花，肝癌治疗有了新希望！
文| 叶译楚本文首发在“知识分子”。
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对很多肝癌患者来说，他们的生命是以“天”来计数的，晚期肝癌尤其如此。肝癌有“癌症之王”的恶名，死亡率奇高，存活率奇低。更可怕的是，在之前很长一段时间里，晚期肝癌几乎无药可医。
《新英格兰医学杂志》最近发布的一项研究显示，使用卡博替尼（Cabozantinib）这种新型药物治疗晚期肝癌，可使患者死亡风险降低56%，存活寿命延长到10个月 [1]。
换句话说，从前没药可用的患者，现在有了更多的治疗选择。而在这个令人欣喜不已的消息背后，我们看到的是人类与肝癌之间漫长而艰苦的战斗。
肝癌带给全人类的伤痛，有一半留在了中国
全球范围内，肝癌发病位居癌症排行榜第6位，死亡率位居第2位 [2]。我国是个肝癌大国，全球有超过一半的肝癌患者都是中国人。根据国家癌症中心的统计，2015年我国预估肝癌死亡人数42.2万例，新发患者数高达46.6万例。他们中，仅有10%的人能活过5年[3]。
这一连串数字触目惊心，并且很可能和肝癌本身的特点有关。肝癌早期发生时非常隐匿，没什么症状，几乎察觉不到。在临床诊疗中，大约70%的患者发现得病时已是几乎无法挽回的晚期。
另一大特点在于，肝癌患者通常伴有肝功能障碍。乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、酒精肝、脂肪肝都是肝癌发生的潜在原因，会导致肝功能障碍。因此，肝癌患者通常都同时存在两种以上的肝脏疾病（比如肝癌、肝功能障碍、肝脏基础疾病这三类疾病）。肝功能障碍会增加治疗的毒性，再加上药物本身就有肝毒性，对于肝癌患者，抗癌治疗时承受的是双重打击。而即使是手术切除肿瘤，60%~80%的患者在术后都会复发或是转移扩散。
与欧美、日韩相比，我国大陆地区的肝癌发病年龄更低（52岁，其他国家及地区普遍>60岁）[4]。在欧美国家，常见的肝癌病因是肥胖、酒精、丙肝感染，而我国大多数（超过85%）与乙肝感染相关 [5]，还有一部分肝癌的发生与进食了黄曲霉素相关。针对苏粤桂闽等肝癌高发地区的调查显示，居民食用的粮食均存在不同程度的黄曲霉素污染 [6]。而黄曲霉素，正是一类致癌物，与烟草等同 [7]。
玩具枪打哥斯拉，治疗方案乏善可陈
无论从哪一方面看，肝癌都是极其可怖的存在。在以往很长一段时间里，学界几乎没有什么应对它的好办法。甚至曾有人比喻，治疗肝癌就如同拿着玩具枪对抗哥斯拉。
化疗是恶性肿瘤的常见疗法。但在肝癌治疗中，即便是化疗药物也很低效。并且由于肝功能障碍的影响，化疗的毒性会变高。我国官方指南推荐用奥沙利铂的FOLFOX4化疗方案治疗肝癌，但疗效其实并不理想，延长的寿命不到2个月[5] 。
至于靶向药物的研发，数十年来基本是屡战屡败，除了索拉非尼。
在2007年，一种叫做索拉非尼的靶向药物在美国食品与药物管理局（FDA）获批上市 [8]。这是一类口服酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制肿瘤细胞增殖，阻断肿瘤新生血管的生存，相当于阻断了肿瘤的“粮草供应”。在SHARP研究中，索拉非尼使得肝癌患者的死亡风险降低了31%[9]。
尽管索拉非尼扭转了晚期肝癌几乎无药可治的局面，成为了临床的标准一线治疗方法，但其给患者延长的生存期还不到3个月。根据提交至国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）的数据，该药对于东亚人群的有效率不到5% [9-11]。更糟的是，从索拉非尼获批的2007年直到2017年的10年间，没有任何一个新靶向药获得批准，各类药物试验接连失败，沉沙折戟。
否极泰来，靶向药物终获突破
肝癌治疗的转机，出现在最近两年。
今年初，《柳叶刀》发表的研究显示，对于晚期肝癌患者，一种新靶向药——仑伐替尼（Lenvatinib）的疗效与索拉非尼不相上下，而且对乙肝相关的肝癌疗效更佳[12]。与索拉非尼类似，仑伐替尼也是一个多靶点药物，它可以抑制肿瘤血管生成，同时通过调整肿瘤微环境，延缓肿瘤的生长。
除了仑伐替尼，另一个名为瑞戈非尼的新药也取得了突破。瑞戈非尼也是一个多靶点药物，分子结构与索拉非尼类似。试验证明，如果肝癌患者服用索拉非尼之后病情仍然恶化，那么加用瑞戈非尼可使死亡风险下降38% [13]，它也因此获得美国FDA批准用于二线治疗。
与索拉非尼、仑伐替尼以及瑞戈非尼类似，文章开头提到的卡博替尼也是可以作用在多个靶点的药物。不同的是卡博替尼的靶点非常多，足足有9个，是人类史上唯一一个能够靶向这么多靶点的药物。那么，这是不是意味着卡博替尼特别厉害？
我们首先要知道，靶向治疗针对的是与肿瘤相关的基因突变和通路，是针对肿瘤发生原因的治疗。打个比方，传统化疗大多通过静脉给药，作用于全身，它就像“大规模杀伤性武器”，在杀灭肿瘤的同时，也会伤害正常组织和细胞。而靶向治疗针对的是特定致癌基因突变，它就像“激光制导炮弹”，命中率高、威力强、很少误伤无辜。
能够覆盖很多靶点的药物，研究者常将其戏称为“脏药”（Dirty drug）。这类药物在不同靶点间的协作可能比单一靶向药物疗效更好，但也可能根本无法体现出疗效。之前百时美施贵宝（BMS）公司的一款可以广泛靶向FGFR1~3和VEGFR1~3的药物Brivanib，就是由于无法展现疗效而宣告失败。
另一方面，靶向多靶点的药物即便起效，也可能造成更大的副作用。任何一个药物的获批，不仅需要优于现行标准治疗的疗效，还需要考虑用药的安全性。过多或过重的副作用，会直接制约药物的临床应用。
说了那么多，回到“脏药”卡博替尼。尽管它可以靶向9个靶点，但目前并不确定真正发挥了抗癌作用的是哪几个。好处在于，正因为靶点多，卡博替尼不容易耐药。前文提到的《新英格拉医学杂志》的研究实实在在地验证了卡博替尼的有效性和耐受情况 [1]，也为这类药物的临床应用提供了很好的思路。对靶点特异性高的靶向药物难免会发生耐药性，而“脏药”卡博替尼就不容易产生耐药性。所以说，“卡博替尼+特异性好的靶向药”，可能是解决肝癌耐药的好搭配。
另一个惊喜——免疫治疗
除了靶向治疗，最近几年肝癌免疫治疗的临床试验也取得了成功。
目前，学界主要研发出了两款PD-1抑制剂。在晚期肝癌患者的临床试验中，美国百时美施贵宝公司生产的PD-1抑制剂Nivolumab（商品名为Opdivo）取得了良好的疾病缓解率和长期生存率，而且疗效在不同族群、不同病毒感染状态的患者间没有差异。据此，FDA批准该药作为晚期肝癌的二线治疗 [14]。接下来，研究者想尝试的就是将它与索拉非尼进行比较 [15]。如果Nivolumab能在疗效和安全性上胜过索拉非尼，那整个晚期肝癌的治疗方案将会发生巨大改变。
另一种PD-1抑制剂由默沙东公司生产，名为Pembrolizumab（商品名Keytruda）。临床试验显示，晚期肝癌患者若是服用索拉非尼后疾病继续恶化，再改用Pembrolizumab的话，其中94%的患者能够缓解病情超过6个月 [16]。当前，针对这一药物的评估试验还在进行中，如果它确实能够延长晚期肝癌患者生存，将会像Nivolumab一样获批，用于二线治疗。
除了主动免疫治疗，现在也有被动免疫治疗被用于晚期肝癌的治疗。被动免疫治疗不需要“动员”患者自身的免疫系统，而是由医生直接把具有抗肿瘤活性的药物，或免疫细胞输入患者体内。这种“授人以鱼”的方法，相比前文“授人以渔”的主动免疫治疗，疗效持续时间更短。
CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞疗法）就属于被动免疫。在肝癌治疗研究中，靶向GPC3的CAT-T是一个研究热点。GPC3全称为磷脂酰肌醇聚糖-3，超过70%的肝癌患者中都可以检测到GPC3的高表达，但在正常组织中几乎检测不到GPC3。因此，GPC3成为CAR-T治疗肝癌的一个重要靶点，相关的研究正在开展。此外，上海交大附属仁济医院通过CAR-T治疗晚期肝癌的I期试验取得了不错的结果，说明这一疗法值得继续探索[17]。
总的来说，随着这些临床试验的成功，PD-1抑制剂、靶向药物（索拉非尼、卡博替尼等）赋予了人类对抗肝癌更好的武器。尽管现阶段我们还不能战胜肝癌，但是胜算实实在在多了几分。至于这些药到底谁的疗效最好，那就需要更多的试验来回答了。
参考文献：
[1]Abou-Alfa G.K, et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2018; 379: 54-63.
[2]Torre LA, et al. Global cancer statistics, 2012. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2015; 65 (2): 87-108.
[3]Chen WQ, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2015; 66 (2): 115-132.
[4] Park JW, et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver Int. 2015; 35: 2155-2166.
[5]中华人民共和国卫生和计划生育委员会医改医管局.《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》. 中华消化外科杂志; 2017; 16: 635-647.
[6]陈万青等.《中国部分市县2003年恶性肿瘤发病年度报告》. 中国肿瘤; 2007; 16:494-507.
[7]IARC. AFLATOXINS [accessed 2018 Jul]; Available from: https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/06/mono82-7A.pdf.
[8]FDA. Draft Guidance on Sorafenib Tosylate; [updated 2011 Oct]; Available from https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm179191.pdf
[9]Llovet J M, et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. N Emgl J Med. 2008; 359: 378-390.
[10]Cheng A, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2008; 10: 25-34.
[11]Richard J, et al. Impact of Viral Status on Survival in Patients Receiving Sorafenib for Advanced Hepatocellular Cancer: A Meta-Analysis of Randomized Phase III Trials. J Clin Oncol. 2017; 35: 622-628.
[12]Kudo M, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. J Clin Oncol. 2017; 391: 1163-1173.
[13]Bruix J, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. J Clin Oncol. 2017; 389: 56-66.
[14]El-Khoueiry A B, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017; 389: 2492-2502.
[15]NIH. An Investigational Immuno-therapy Study of Nivolumab Compared to Sorafenib aww.ascopost.com/News/58466
[16]The ASCO Post. 2018 GI CANCERS SYMPOSIUM: KEYNOTE-224 Trial: Pembrolizumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib; [accessed 2018 Jul]; Available from http://www.ascopost.com/News/58466
[17]NIH. Anti-GPC3 CART for Treating Patients With Advanced HCC; [accessed 2018 Jul]; Available from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02395250