肺癌脑转移：放疗与靶向治疗的联合
对于 EGFR 突变和 ALK 重排非小细胞肺癌（NSCLC），脑转移（BM）是诊断和复发时的第二常见部位。25%～50% NSCLC 在整个疾病过程中出现 BM。30%～60% EGFR 突变、40%～70% ALK+ 患者发生 BM。
BM 影响生存期和生活质量，预期生存期（OS）3～15 个月。因药物很难透过血脑屏障（BBB），放疗是脑转移的治疗基石。对不适合手术或 SRS 的患者，一直以来全脑放疗（WBRT）作为首选。近年来靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对颅内病灶疗效显著，脑脊液（CSF）药物浓度增加。
来自英国的 Jonathan 等针对 NSCLC 脑转移放疗联合靶向药物治疗的生物学基础、临床研究数据、临床面临问题等进行了综述，文章发表在 Journal of Thoracic Oncology 上。
放疗联合靶向治疗的生物学原理
1. 血脑屏障和脑转移
BBB 是循环系统与脑脊液间的屏障。多数化疗药物和分子靶向药物为亲水性大分子，无法进入中枢神经系统（CNS）。另外，BBB 高表达药物外排泵，如 P-糖蛋白、多重耐药蛋白（MRP），减少药物进入。
转移瘤可改变 BBB 的结构和功能，血管通透性和药物外排泵表达发生变化。尽管有 BBB 保护，但药物仍是治疗脑转移的重要方法。
2. 靶向药物 CNS 通透性
TKIs 多为小分子化合物（＜50Da），CSF 药物浓度低到中度水平。厄洛替尼 CSF 浓度是血浆浓度 2.8%～5.1%，已超过中位抑制浓度值。与厄洛替尼相比，吉非替尼和克唑替尼 CSF 浓度低。新研发 AZD3759 属于一代 EGFR TKIs，BBB 通透性强且不受药物外排泵影响，CSF 浓度高于目前已批准的 EGFR TKIs。二代 ALK 抑制剂色瑞替尼和阿雷替尼 CNS 通透性增加，有效率高于克唑替尼。药物脂溶性增加、抑制药物外排蛋白或脉冲式高浓度给药可使 CSF 药物浓度增加。
贝伐珠单抗属于单克隆抗体，为大分子，理论上无法通过 BBB，但大量数据支持贝伐珠单抗可进入 CSF。
3. 放疗对血脑屏障通透性的影响
内皮细胞是 BBB 最重要的结构，脑放疗通过两种途径破坏内皮细胞，早期（＜24 小时）神经酰胺诱导凋亡，晚期（≥ 72 小时）DNA 损伤诱导的有丝分裂死亡。放疗结束后生物学效应持续 1 周到 1 个月。脑局部放疗或 WBRT（20～30 Gy，每次 2 Gy）可影响 BBB 通透性，目前立体定位放射外科（SRS）无确切证据，单次剂量超过 10 Gy 可能破坏 BBB。
尽管 WBRT 治疗肺癌脑转移临床数据不一致，但局部和全脑放疗可增加 BBB 通透性。
4. 靶向药物的放疗增敏作用
放疗增敏是联合靶向治疗的基础。TKIs 减少放疗耐药的 EGFR 过表达的野生型细胞，增加 EGFR 突变细胞放疗敏感性。
EML4-ALK 融合导致 ALK 酪氨酸激酶通过 MAP 和 PI3K/Akt 通路异常活化，但 ALK 对放疗敏感性影响的相关研究较少。在 ALK+细胞系中，放疗联合克唑替尼可更大程度抑制肿瘤生长和微血管密度。
抗血管生长放疗增敏的研究较多。肿瘤微环境乏氧导致 HIF1α 和 VEGF 上调，血管生长增加缓解肿瘤缺氧状态，抗血管生长药物导致血管「正常化」，再氧化提高放疗敏感性。放疗后肿瘤细胞分泌的促血管生长因子减少，促进内皮细胞凋亡。
放疗联合靶向治疗临床研究
1. EGFR 抑制剂
厄洛替尼联合放疗研究最多，Ⅰ期剂量爬坡，每日 100 mg 或 150 mg 未增加神经毒性。后续 Ⅱ 期研究，厄洛替尼联合 WBRT 治疗肺癌 BM 患者 40 例，中位 OS 11.8 个月（8 例 EGFR 野生型 OS 9.3 个月，9 例突变型 OS 19.1 个月）。Ⅲ 期 RTOG 0320 研究，替莫唑胺、厄洛替尼联合 WBRT+SRS，结果表明替莫唑胺组、厄洛替尼组与单纯放疗组中位 OS 分别为 6.3 个月、6.1 个月和 13.4 个月，联合药物生存期缩短且 3 级以上毒性增加，但该研究统计效力不足且未分析基因状态。
在 TACTIC 研究中，80 例多发脑转移随机分入 WBRT±厄洛替尼，联合治疗改善 PFS 和 OS 。纳入 8 项前瞻性研究的 meta 分析（980 例）表明，联合使用 EGFR-TKIs 提高有效率、延长至颅内进展时间和 OS，但该研究未对基因状态进行分层。
2. ALK 抑制剂
目前无 ALK 抑制剂联合 RT 前瞻性数据。多中心、回顾性分析 ALK+ 脑转移患者 90 例（克唑替尼 84 例、色瑞替尼 21 例），多数患者接受 WBRT 或 SRS 治疗，经联合治疗中位 OS 49.5 个月。使用 ALK 抑制剂前诊断脑转移的 OS 显著长于治疗过程中出现脑转移的患者（54.8 个月对比 28.4 个月）。
3. 抗血管生成药物
贝伐珠单抗联合 WBRTⅠ期 REBECA 研究表明，3 周期剂量递增（5, 10, 15 mg/kg 每 2 周一次），未发生 3 级以上的毒性。
临床上靶向治疗联合脑放疗待解决问题
1. 根据突变状态决定治疗
驱动基因阳性靶向治疗是否联合放疗（RT）还没数据。EGFR 状态可预测 TKI 颅内的有效性。靶向药物对颅内和颅外病灶的疗效存在差异，有报道不一致率为 30%，且颅内病灶再次活检困难。
2. 联合治疗时机
靶向治疗与放疗联合时机还不明确。从放疗生物学考虑，靶向治疗需提前或最晚与放疗同步使用，以增加放疗敏感性，多数研究选择同时给予。Lind 教授研究表明，提前放疗一周使用厄洛替尼可使细胞周期同步化，且 CSF 中药物浓度达到稳定。
靶向治疗使用多久呢？放疗改变 BBB 通透性，放疗结束 1 月后 CSF 药物浓度最高。驱动基因阳性患者，放疗联合 TKI 治疗后，TKI 用至毒性不能耐受、疾病进展或死亡。TKI 治疗期间出现脑寡转移，放疗期间是否停用 TKI 需要考虑，一般联合治疗可增加疾病控制率且毒性可接受。
3. 在驱动基因阳性肺癌中 WBRT 是否可以忽略或推迟？
考虑到 WBRT 神经毒性，对于不适合局部治疗、无症状的脑转移可首先选择 TKI 治疗，但治疗合理性有待研究。化疗对无症状 BM，推迟 WBRT 时间并不影响生存。靶向时代因颅内有效率高，可以忽略或推迟 WBRT。
一代 EGFR-TKIs 非选择人群颅内有效率 10%～70%，突变人群有效率 70%～90%。EGFR 突变脑转移患者 28 例颅内有效率为 83%，疾病控制率为 93%，PFS 6.6 个月，OS 15.6 个月。二代 TKI 药物阿法替尼的 LUX LUNG 3 和 LUX LUNG 6 研究，纳入了 81 例 BM 患者，与化疗组比较，阿法替尼组 PFS 显著延长（5.4 个月对比 8.2 个月）。
ALK+的 PROFILE1014 研究表明， 24 周克唑替尼颅内病灶控制率 56%，化疗为 25%。PROFILE1005 和 PROFILE1007 研究，275 例基线无症状脑转移患者，未放疗 109 例，脑放疗 166 例，两组 12 周颅内病灶控制率为 56% 和 62%，颅内总体有效率为 18% 和 33%，颅内 TTP 为 7 个月和 13.2 个月。克唑替尼可控制颅内病灶但维持时间不长，而新一代 ALK 抑制剂颅内有效率可达 35%～100%。
贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移是安全有效的。Ⅱ期 AVF3752 g 研究，贝伐珠单抗联合化疗导致轻微脑出血。Ⅱ 期 BRAIN 研究贝伐珠单抗联合化疗颅内和颅外有效率分别为 61.2% 和 64.2%，PFS 均为 6.3 个月，1 例 1 度脑出血不需特殊处理。
总结
单发或寡转移考虑局部治疗如 SRS，对 10 个以下脑转移 SRS 是安全的。不适合局部治疗的，保护海马区 WBRT 可减轻神经毒性。靶向治疗透过血脑屏障能力增强，显著改善 NSCLC 脑转移预后。对于驱动基因阳性患者，放疗联合靶向治疗策略可以用于处理颅内转移患者。免疫治疗对于肺癌脑转移有效，脑放疗联合免疫治疗的研究较少。
精准医学时代，需要区分从联合治疗获益的脑转移人群，根据分子状态、组织学和临床数据（PS 评分、胸部和其他颅外转移病灶情况和脑转移数目）决定治疗策略。
参考文献
Brain Metastases from NSCLC: Radiation Therapy in the Era of Targeted Therapies. J Thorac Oncol. 2016 Oct;11(10):1627-43.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27343440
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编辑：汪小鱼 | 图片来源：视觉中国