了解肿瘤休眠、进展、转移、复发的关键因素！

癌症的转移是一系列连续的复杂生物过程，恶性肿瘤细胞从原发肿瘤位置经血液循环扩散到远处，并在转移位置增殖，导致重要器官衰竭。在过去的十年间，已经被深入探索和研究。

然而，癌症复发的原因却仍然未知。为什么影像学检查显示肿瘤病灶已经消失，癌症还会复发？肿瘤细胞是如何躲避癌症治疗的攻击，又是如何逃脱影像的监测？经过“漫长”的时间等待，它又如何重新增殖聚集，变成看得见的肿瘤病灶？

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癌症通过“加速器”或“刹车”来生存，并不是迅速增长或是失控

肿瘤的休眠和再次激活是肿瘤进展和转移复发的关键因素

肿瘤细胞通过细胞休眠、血管生成休眠、肿瘤微环境改变等多种机制诱导休眠

肿瘤的维持治疗可以抑制机体残存的肿瘤，细胞复燃和疾病进展

非甾体类抗炎药物或可阻止休眠的肿瘤细胞“醒来”

什么是肿瘤休眠

癌症一直被认为是迅速增长或是失控的。但事实并不是这样，新的证据表明，癌症是使用“加速器”或“刹车”来生存的。如果将前列腺癌的肿瘤进展情况绘制下来，会看到这样的一条曲线[1]。

这表明，经过外科手术或放化疗等治疗之后，在一段时间内，患者通常没有任何症状，使用常用的诊断工具也无法检测到肿瘤，肿瘤病灶以微转移灶的形式存在[2]。我们可以理解为肿瘤细胞“睡着了”，这被称为肿瘤休眠，是肿瘤发展的关键时期。

临床上的肿瘤休眠在许多癌症类型中都是非常常见的，如乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤及B细胞淋巴瘤[3]。

肿瘤细胞为什么要休眠？

散播肿瘤细胞离开原发病灶，进入循环系统，将会经历一场漫长又充满挑战的“旅行”。不但要面对免疫系统的攻击，还要经历各种抗肿瘤治疗的干扰，而实际上大多数肿瘤细胞都会被免疫系统消灭。此外，散播肿瘤细胞还有一项非常艰巨的任务，就是要入侵远端器官并形成转移。

为了迎接这些挑战，肿瘤细胞的休眠至关重要。有研究报道，传统的化疗对于快速的增殖细胞有效，对于休眠细胞效果不佳[4]。更重要的是，在休眠期间，癌细胞会进行基因重塑，为抵抗免疫系统的攻击以及适应远处新环境做好准备。

肿瘤细胞如何发生休眠？

肿瘤休眠可以导致肿瘤局部复发或远处转移。肿瘤休眠通过多种机制诱导。

A 细胞休眠

肿瘤细胞处于静止状态，不会进入正常的细胞增殖周期。

B 血管生成休眠

肿瘤细胞缺乏血管生成能力，肿瘤生长受到限制。

C 免疫休眠

免疫系统通过消除，平衡或逃避来控制肿瘤细胞。肿瘤细胞在平衡状态下进入休眠状态。

D 其他

表观遗传改变、肿瘤微环境、肿瘤干细胞、上皮-间质转化和miRNA也可能涉及肿瘤休眠。通过癌症治疗引起的肿瘤微环境的改变，可以通过与内皮细胞、基质或免疫细胞相互作用介导肿瘤细胞进入，维持和退出休眠过程。

休眠的肿瘤细胞如何再次激活，找到适宜肿瘤细胞生长的沃土!

转移性肿瘤细胞与肿瘤微环境的双向相互作用对于休眠肿瘤细胞的再次激活以及诱导上皮—间质转化过程形成大体转移是必不可少的。

适宜肿瘤细胞生长的微环境是散播肿瘤细胞能够成功转移到远处器官的前提条件，对于散播肿瘤细胞的存活、维持以及再次激活起着关键作用。它的形成包括了炎症、免疫抑制、血管生成/血管通透性、亲器官性，淋巴管生成以及细胞的重新编程[5]。

此外，有研究表示，血管周边生态环境中新血管的形成也会导致休眠肿瘤细胞的再次激活，从而形成转移性生长。

赋予肿瘤细胞重新启动的能力

上皮—间质转化过程就像二元开关一样，使癌细胞以上皮或间质状态存在。当癌细胞转化为间质状态时，就具备了启动能力，使其能够侵入并转移至远处器官。

在靶器官中，播散的癌细胞遇到抑制性信号，导致细胞周期停滞，从而进行休眠。EMT调控蛋白Twist1的表达降低，会使癌细胞经历间质—上皮转化过程，通过恢复癌细胞的上皮特征从而帮助肿瘤的复发或再次激活。

如何治疗休眠肿瘤

肿瘤的休眠和再次激活是肿瘤进展和转移复发的关键因素。而处于休眠的癌细胞代谢失活，不太可能被常规化疗杀死。基于肿瘤的休眠理论，大多数研究人员提倡肿瘤的维持治疗，即以小剂量持续用药方式为特点的节拍化疗来控制肿瘤的复发和转移[6]。不同于常规化疗的大剂量细胞毒性药物短时间作用于肿瘤，维持治疗主要以小剂量细胞毒性药物、抗血管生成药物、肿瘤疫苗和内分泌激素等长期作用于机体，以抑制机体残存的肿瘤，细胞复燃和疾病进展。

休眠的肿瘤细胞常常需要依赖表观遗传调节物、免疫细胞激活、逃避生长抑制、血管生态环境等诸多“帮手“来帮助其维持休眠状态。因此，通过靶向转移性细胞自主功能和负责休眠及存活机制的抑制转移治疗药物，将成为预防微小残留疾病的新机会。由于撒播的肿瘤细胞高度依赖于信号传导，因此靶向这些途径可能有助于提高治疗效率及控制转移复发。

并且，最新研究显示，一些非甾体类抗炎药物可以阻止休眠的肿瘤细胞“醒来”。如果可以得到进一步的临床试验证实，相信很快就能够提供特异性靶向休眠肿瘤细胞的治疗。让我们拭目以待！

参考文献：

[1]https://www.realclearscience.com/articles/2018/04/28/cancer_dormancy_why_do_cancer_cells_go_to_sleep_110629.html#!

[2] 刘静文, 刘红利. 肿瘤休眠机制[J]. 国际肿瘤学杂志, 2015, 42(9):675-678.

[3] Wang S H, Lin S Y. Tumor dormancy: potential therapeutic target in tumor recurrence and metastasis prevention[J]. Experimental Hematology & Oncology, 2013, 2(1):29.

[4] Yadav A S, Pandey P R, Butti R, et al. The Biology and Therapeutic Implications of Tumor Dormancy and Reactivation.[J]. Frontiers in Oncology, 2018, 8.

[5] Liu Y, Cao X. Characteristics and Significance of the Pre-metastatic Niche[J]. Cancer Cell, 2016, 30(5):668.

[6] André N, Carré M, Pasquier E. Metronomics: towards personalized chemotherapy?[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2014, 11(7):413.