美国癌症治疗计划以及最新的抑制剂

十几年前，患了癌症意味着得了绝症，癌症治疗成为全球性难题。随着医疗技术的飞速发展，全球信息化共享，癌症治疗领域不断有新的技术和新药的突破，靶向药物、免疫疗法、质子治疗等等，给广大癌症患者带来了福音。

国内患者为了寻求新药、新技术的治疗，出国看病成为国内患者的新宠。美国癌症治疗有何优势?中国癌症患者主要获益于哪些方面?未来美国癌症治疗趋势是怎样的?

美国政府颁布的“癌症登月计划”

随着我国国民生活水平的提高和对健康的要求日益增强，越来越多的中国患者选择了出国就医，通过世界上最先进的手段获得康复，这其中癌症患者占了绝大多数。

那么，哪些癌症病种的治疗在近年来中取得了进步，可使中国患者受益?众多的高端医疗资源中哪家国外医院最受中国患者青睐?未来国外顶尖医院在癌症治疗方面还将有哪些趋势?今天我们就来一起了解一下。

一、癌症治疗的“里程碑式技术”，让全球患者获益

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美国癌症协会公布，2015年，肺癌、结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌这四个主要癌种，前列腺癌患者死亡率的下降了50%，其他三种癌症死亡率的下降也接近50%。在人类多年来的抗癌历史中，很多癌症治疗的突破性技术被载入史册。

多药辅助化疗

在单药治疗让白血病患儿达到缓解之后，为了延长其他几种癌症患者的生存期，研究人员评估了多个化疗药的不同组合的疗效。如今，多药辅助化疗提高了乳腺癌、结肠癌、肺癌和其他癌症的治愈率，使其成为癌症治疗领域的一项最重要进展。

量身定制的靶向药

20世纪70年代末，一种名为靶向治疗的新方法初露端倪。到2001年，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(Gleevec)在获批用于治疗慢性粒细胞白血病患者的革命性疗法。不久后还有其他的靶向药物获批，从此开启了癌症治疗的新时代。

癌症基因组

到2003年，随着人类基因组计划的完成，对癌症的分子基础的研究进入了高速发展期。70多种靶向疗法已获批用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、宫颈癌、卵巢癌和其他癌症。

癌症免疫疗法

2011年，FDA批准易普利姆玛(Yervoy)用于治疗转移性黑色素瘤。易普利姆玛是一种可靶向蛋白受体CTLA4的单克隆抗体，而CTLA4对免疫系统具有抑制作用。2012年，Suzanne Topalian报道，用靶向PD-1的抗体治疗肺癌、肾癌和黑色素瘤取得了持久缓解。

科学界宣称癌症免疫疗法是2013年的“年度重大突破”。随着科研证据的日益增加，癌症免疫学领域由此产生。

现在，三分之二的浸润性癌症患者可存活5年或更长时间，相比1975年49%的5年生存率，这是一次重大飞跃。癌症生存领域的出现本身就可被视为癌症控制道路上的一个里程碑。

二、中国癌症患者赴海外就医有哪些热点?

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由于先进的检测和治疗技术，现在癌症的预后区别很大。据统计，英国约50%的癌症患者在诊断出癌症后还可以生存10年以上，欧洲和美国最新的数据也发现癌症死亡率正在下降。

那么，中国患者赴海外就医，在癌症治疗方面应该侧重于哪些医疗机构呢?在美国社会颇具权威的《美国新闻与世界报道》(U.S News & WorldReport公布了2016-2017全美最佳癌症医院排行榜。

安德森癌症中心(美国最佳癌症医院排名：第1名)

安德森癌症中心位于休斯顿，始建于1941年，是1971年美国“国家癌症行动”计划指定的最早的3个综合癌症治疗中心之一，也是目前39个肿瘤医学会指定的综合性癌症治疗中心之一，是世界一流的癌症诊治、研究中心。

优势专科：胃肠肿瘤中心 肉瘤中心 骨肿瘤中心神经肿瘤中心 内分泌腺肿瘤中心 妇科肿瘤中心 头颈肿瘤中心 泌尿肿瘤中心 放疗中心 疼痛中心

纪念斯隆凯特琳癌症中心(美国最佳癌症医院排名：第2名)

纪念斯隆凯特琳癌症中心位于美国纽约，是世界上历史最悠久、规模最大的私立癌症中心，是美国41个被美国国家癌症研究院指定的综合癌症中心之一。

优势专科： 视网膜母细胞瘤 神经母细胞瘤 软组织肉瘤 膀胱癌 骨髓移植

梅奥诊所(美国最佳癌症医院排名：第3名)

梅奥诊所位于明尼苏达州罗切斯特市，是一家非盈利性的医疗机构，在医疗护理、医学研究和教育领域处于世界领先地位，每年都被列入《美国新闻与世界报道》的“美国最佳医院”榜单中。去年梅奥诊所在全美最佳医院综合排行榜中位居第一位，今年位居第二。

优势专科： 糖尿病和内分泌专科治疗 胃肠专科治疗 妇科专科 骨科治疗

据我国最大的出国看病服务机构介绍，美国最佳癌症医院排行榜中排名前十的安德森癌症中心、纪念斯隆凯特琳癌症中心、梅奥诊所、丹娜法伯癌症中心、布列根和妇女癌症中心、约翰霍普金斯医院、麻省总医院等都是中国患者赴美治疗癌症的热门医院。

三、未来癌症治疗方面有哪些趋势?

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颇具影响力的《柳叶刀》近期发表社论文章称癌症不再是“不治之症”，是时候认清癌症的“现实”了。癌症的现实一直在改变，一些癌症已经变成了“慢性终生性疾病”。那么，在医疗技术飞速发展的今天，国际前沿医疗研究领域在癌症治疗方面有哪些趋势呢?

1.癌症治疗也要男女有别?

德克萨斯大学MD安德森癌症中心以13种癌症为研究对象，提出了关于性别差异对不同癌症产生影响的分子学理解。该研究表明，与癌症发病率和死亡率相关的两个癌症类型组别都揭示出：在某些癌症的治疗中，区分性别以提供针对性的治疗方案迫在眉睫。

2.从分子层面开展癌症研究

新兴的癌症研究策略似乎更像是科幻小说而非科学。科研人员正在使用纳米技术研发直接将药物输送到癌细胞的微小粒子。通过测量几千个分子来获得细胞功能全景图的基因表达谱检测可被用来区分侵袭性较强的癌症和侵袭性较小的癌症。

能够识别生物标记和蛋白表达特征的蛋白质组学技术可被用来改善个体化癌症治疗。从分子层面上开展癌症研究可能会以前所未有的规模让患者受益。

3.个体化医疗和临床试验

美国副总统拜登在美国“癌症登月计划”中指出，个体化医疗和临床试验将在未来癌症治疗领域发挥重要作用。目前仅有5%的患者加入到了临床试验。如何降低临床试验花费，扩大可及性是需要解决的问题。临床试验的问题不仅是昂贵，更重要的是患者不了解，必须找到更好的办法，告知患者这一治疗选择。

4.联合疗法和新技术

越来越多的医生将联合疗法看做是抗击癌症核心，但联合疗法不仅昂贵而且上市缓慢。未来美国将加速批准有前景的新药联合，并已经与FDA和多家药厂会晤。CRISPR基因编辑、纳米技术、基因测序等新技术也可以在抗癌中发挥作用。

随着海外医疗全球化发展，国内癌症患者从中受益颇多。但是出国看病仍然属于小众群体，很多患者面临昂贵的治疗费用望而却步，想治却又无力支撑治疗费用。为了能够让更多的癌症患者享受国际最好的医疗，获得最好的治疗，首先考虑到为患者降低出国看病成本。

抗癌家族：崛起的PARP抑制剂

PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase，PARP)的癌症疗法。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。

最初开发PARP抑制剂是通过削弱癌细胞修复DNA损伤的能力以增强其它疗法(如放疗和化疗)的疗效。研究发现携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度高，推进了PARP抑制剂针对DNA修复缺陷型癌症的单一疗法在临床上的应用。

其作用机制主要包括两个方面：

第一，其能够抑制DNA单链损伤的修复过程，但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉过程中转变为双链损伤(DSB)，而DSB仍可通过同源重组(HR)途径修复完成。如果肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷(包括BRCA1和BRCA2突变)，使得DSB损伤无法修复，则会导致PARP抑制剂和同源重组修复缺陷对肿瘤细胞合成致死的作用。

第二，BRCA1和BRCA2只是HR修复的一部分，其他蛋白如EMSY和PTEN对于HR途径同样重要，如果HR修复途径中这些基因突变或表达沉默，PARP抑制剂即可能通过合成致死作用而产生单药抗肿瘤活性。

FDA已批准3个药物上市，第一个上市药物：阿斯利康公司的Olaparib；第二个上市药物：Clovis公司的Rubraca；第三个上市药物：TESARO和默沙东公司的Zejula。

1.Lynparza (Olaparib)

【英文商品名】Lynparza

【英文药品名】Olaparib

【中文药品名】奥拉帕尼

【生产厂家名】阿斯利康

2014年12月19日，美国FDA批准阿斯利康公司的Lynparza上市许可，批准剂型为胶囊剂，规格为50mg；用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗，该药也成为用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的首个PARP抑制剂。同年6月，欧盟委员会(EC)已批准Lynparza作为一种单药疗法，用于卵巢癌成人患者的维持治疗。

Lynparza是一种首创口服聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，其具有治疗DNA修复缺陷型多种肿瘤的潜力，尤其用于乳腺癌和卵巢癌的治疗，阿斯利康正开展多个III期研究，用于BRCA突变引起的卵巢癌、胃癌、乳腺癌治疗。临床研究已经证实，Lynparza可显著延长携带生殖系BRCA突变(gBRCA)、复发且对铂类药物的化疗无反应的卵巢癌病人的无进展生存期(PFS)

Lynparza在上市第一年全球销售额高达0.94亿美元，2016年销售额超过2.18亿美元，年增长率高达130%，阿斯利康对Lynparza寄予了厚望，认为其年销售额将会突破20亿美元。

2.Rubraca (Rucaparib)

【英文商品名】Rubraca

【英文药品名】Rucaparib

【中文药品名】芦卡帕利

【生产厂家名】克洛维斯肿瘤公司

2016年12月19日，美国FDA批准Clovis公司的Rubraca上市许可，批准剂型为片剂，规格为200mg和300mg；用于经过两线或两线以上化疗的和BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌，该药是继2014年阿斯利康Lynparza后第二个在美国上市的PARP抑制剂。

Rubraca的安全性和疗效是通过两项单臂临床试验涉及106例有BRCA突变的晚期卵巢癌(曾使用两种或多种化疗方案治疗)患者得出的，在该试验中，54%患者实现持续中位时间9.2个月的肿瘤完全或部分收缩。

FDA曾授予Rubraca优先审评和突破性药物治疗的资格认定，同时还获得了孤儿药物的认定。

3.Zejula(Niraparib)

【英文商品名】Zejula

【英文药品名】Niraparib

【中文药品名】尼拉帕利

【研发厂家名】TESARO，默沙东

2017年03月27日，美国FDA批准TESARO及默沙东公司共同研发的Zejula上市许可，批准剂型为胶囊剂，规格为100mg，用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。

Zejula曾获得FDA加速审批、优先审批、突破性药物多重身份，是第三个上市的PARP抑制剂，同时是美国FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂，其没有BRCA变异限制，适用人群更为广泛。

4.Talazoparib

【英文药品名】Talazoparib

【现临床阶段】临床三期

【研发厂家名】Medivation，辉瑞

Talazoparib是新一代PARP抑制剂，也是目前已知报道中发现的最强PARP抑制剂，其能够抑制PARP-1与PARP-2，但不抑制PARG，对PTEN突变型细胞高度敏感。临床研究显示，其能显著增强Temozolomide(TMZ，替莫唑胺)和SN-38的细胞毒性效果；并对携带BRCA种系基因突变在没有接受化疗或手术早期乳腺癌患者，显示出良好的临床优势。

5.Veliparib

【英文药品名】Veliparib

【研发厂家名】艾伯维

艾伯维曾于2014年底宣布Veliparib在治疗晚期乳腺癌临床三期研究结果，该药与卡铂和紫杉醇联合治疗乳腺癌反应率为52%，临床效果良好。汤森路透曾预测其在2019年潜在销售额在3.5亿美元。

艾伯维于2017年04月20日发布公告称，该公司在研PARP抑制剂Veliparib的两项临床三期试验均未达到主要试验终点。此次公布结果的两项临床三期研究分别用于评估Veliparib联合卡铂及紫杉醇用于鳞状非小细胞肺癌和早期三阴性乳腺癌的治疗效果。

总结与展望

PARP抑制剂是近年来肿瘤治疗领域的热门靶点，也是治疗卵巢癌最有希望的靶向药物，有多项临床试验正在进行中，国内大多数企业处于临床一期阶段。虽然PARP抑制剂通常与BRCA1或BRCA2种系基因突变联系在一起，但有望拓展到其他原因导致的HR缺陷肿瘤中。为此，寻找新的HR缺陷相关的生物标记物具有重要意义。