国际癌症研究中心：关于结直肠癌筛查的指导意见

导读

结直肠癌是男性第三大癌症，也是女性第二大癌症，约占全球每年癌症发病率的10%。结直肠癌发病率随着经济发展水平的不断提高呈现强有力的正向梯度。即便如此，5年净生存率也随着收入水平的降低而下降，高收入国家可能达到60％，而低收入国家则降至30％或更低。

结直肠癌的既定危险因素包括加工肉类，饮用酒精饮料，吸烟和脂肪，而膳食纤维和乳制品的食用以及增加运动会降低结直肠癌风险。此外，由于遗传易感性（例如Lynch综合征），结直肠肿瘤家族或个人史，或与结肠直肠癌有关的医学病症（例如炎性肠病），某些人群亚组患结直肠癌的风险会增加。

根据大肠内的位置、组织学特征和分子特征可以对结直肠癌进行分类。晚期腺瘤-特别是那些直径大于10mm的腺瘤-是结直肠癌最常见的前兆病变。筛查旨在通过早期检测和检测相关并发症的发生率来降低结直肠癌死亡的风险。这种筛查还旨在通过检测和去除癌前病变来降低结直肠癌的发病率和死亡率。

有几种方法可用于结直肠癌筛查：

• 粪便潜血检测包括愈创木脂化学法粪便潜血试验（guaiac FOBT, gFOBT）和更敏感的粪便免疫化学检测（FIT）。
• 使用光学纤维内镜直接检查直肠和结肠的方法包括乙状结肠镜检查和结肠镜检查。结肠镜检查既作为主要筛查工具，也作为对其他筛查方法检测呈阳性者的随访。
• 此外，计算机断层扫描（CT）结肠成像技术已被开发为一种结肠直肠癌筛查的微创可视化技术。
• 最近出现但尚未广泛测试的新技术是基于视觉检查（例如，视频胶囊内窥镜检查）或粪便中的生物标志物（例如多靶标DNA），血液中（例如甲基化septin 9 DNA）或呼吸中（例如挥发性有机化合物和蛋白质的各种标志物，RNA ，和DNA）中生物标记物的分析。

国际癌症研究中心（IARC）通过回顾随机对照试验，观察性研究和模型研究发表的证据，评估了粪便隐血试验，内镜和CT结肠成像这三种筛查方法的预防、不良反应和获益等方面的效果，为结直肠癌筛查提供了指导意见。

表1 常用筛查手段的有效性的证据强度

（从左至右：降低发病率，降低死亡率、利弊比）

值得注意的是，大多数研究都是在中等收入或高收入的环境中进行的，在这些环境中，结直肠癌的发病率普遍较高；在无症状、平均风险人群中(通常在50至70岁之间)；并且在结直肠癌筛查(包括随后的随访和治疗)能够以高质量进行的条件下进行。将结论外推至不同环境需要考虑到这些和其他与背景有关的具体情况(例如卫生系统发展水平)。

粪便潜血试验

1.愈创木脂化学法粪便潜血试验

研究人员回顾了所有评估每1或2年使用愈创木脂试验筛查在降低结直肠癌发病率，与疾病相关的死亡率或两者中的作用的研究。这些研究包括在北美或西欧进行的5项随机试验和10项在不同地理区域的筛查环境下进行的观察性研究。在这些研究中，研究人员在没有再水化或有水化的情况下进行愈创木脂试验，后一种试验具有较高的敏感性(表1 )。

根据两项随机试验的结果，两项大型队列研究（多达11轮筛选）和一项病例对照研究的结果，有足够的证据表明每2年进行一次愈创木脂试验而不进行再水化可降低结直肠癌死亡率，每1年或2年进行一次高敏愈创木脂试验也可降低结直肠癌死亡率。不加复水的愈创木脂试验的相对风险降低9～14 %，高灵敏度愈创木脂试验的相对风险降低16～32 %。

有证据表明，在三项随机试验和11轮筛查后的一项队列研究的基础上，每2年用不带再水化的愈创木脂试验进行筛选在降低结直肠癌发病率方面缺乏效果。此外，有限的证据表明，每1年或2年进行一次更高灵敏度的愈创木脂试验就可以降低结直肠癌发病率，这是基于一项随访18年的随机试验的结果。

2.粪便免疫化学检测

据我们所知，尚未对FIT发病率或死亡率结果数据进行随机试验，但筛查环境下的观察性研究结果高度一致。包括一项基于发病率死亡率研究在内的三项队列研究显示，结直肠癌死亡的相对风险在接受FIT筛查的人群中低于对照组的10-40％。意大利的一项生态研究比较了早期实施（2002 - 2004年）有组织的每2年一次的FIT筛查方案与晚期实施（2008 - 2009年），结果显示，在首次筛查的地区，结直肠癌死亡的相对风险也低于晚期实施。

总体而言，有足够的证据表明每2年用FIT筛查可降低结直肠癌的死亡率。这项评估还考虑了愈创木脂试验随机试验的证据，从中我们可以推断FIT应该至少和降低结直肠癌死亡率的愈创木脂试验一样好，随机试验的证据表明，FIT在检测晚期腺瘤和结直肠癌方面表现优于愈创木脂试验。

有关降低结直肠癌发病率的证据被认为是有限的。在每2年进行三轮拟合后的两项队列研究和在意大利进行的一项生态研究中，发现累计发病率略有下降。

3.潜在的危害和益处

粪便隐血筛查的潜在危害主要是筛查本身和出现阳性检测结果带来的心理危害，但是这是轻微的和暂时的。此外，在阳性检测后，可能出现与后续结肠镜检查和监测相关的不必要转诊和医疗危害。

在建模研究中，与无筛查相比，所有以隐性血液为基础的粪便检测都有获益，尤其是愈创木脂试验和灵敏度更高的FIT。总之，有充分的证据表明，任何类型大便隐血试验对结直肠癌筛查收益大于危害。

内窥镜

四项已经完成的关于乙状结肠镜检查的大型随机试验（欧洲3项，美国1项）结果表明，接受乙状结肠镜检查的人的结直肠癌发病率显著低于未接受乙状结肠镜检查的人( 18~26 % )；除了一项研究之外，所有结直肠癌死亡的相对风险也显著降低（22％~31％）。一项长达17年随访的研究显示，结直肠癌发病率的相对风险持续显著降低了26％，死亡率的相对风险持续显著降低了30％。四项结肠镜检查的随机试验正在进行中，但目前还没有关于结直肠癌发病率或死亡率的数据。

大量的观察性研究可供审查，但只有在筛选环境中进行的研究(主要在美国进行)被纳入评价范围。两项队列研究提供了结肠直肠癌发病率，死亡率或两者均与乙状结肠镜检查相关的估计值，而五项队列研究提供了与结肠镜检查相关的数据。

此外，病例对照研究（包括涉及超过2000人的几项研究）为乙状结肠镜检查（9项研究）和结肠镜检查（5项研究）提供了风险评估。在大多数队列研究和病例对照研究中，接受乙状结肠镜检查或结肠镜检查的患者发生率和死亡的相对风险显著低于对照组，但研究之间相对风险差异很大。

最近对观察性研究进行的荟萃分析估计，结肠镜检查的发病率和死亡率几乎降低了70％，乙状结肠镜检查几乎降低了50％。远侧结肠的效果始终强于近侧结肠。

有足够的证据表明，单次乙状结肠镜检查或结肠镜检查可以降低结直肠癌的发病率和死亡率（表1）。除了考虑结肠镜检查观察研究的一致结果之外，本评估还考虑了乙状结肠镜筛查随机试验的证据，因为根据定义，全结肠镜检查包括乙状结肠镜检查，如果我们假设两种方法的假阴性率相似，结肠镜检查在检测晚期腺瘤和结直肠癌方面至少与乙状结肠镜检查一样有效。目前，没有足够的证据来评估随后几轮内窥镜检查的益处。

与粪便潜血试验类似，内窥镜检查可能会产生心理危害，以及乙状结肠镜检查阳性结果后不必要的转诊。此外，内镜检查可能会引发严重的医疗伤害，其中最常见的是出血和穿孔，尽管此类不良事件不常见，每次事件发生率为结肠镜检查的0.01-0.05％。内镜筛查癌症过度诊断的比例不确定。

在建模研究中，与没有接受筛查者相比，乙状结肠镜检查和结肠镜检查提供了质量调整生命年的收益。总而言之，有足够的证据表明单次乙状结肠镜检查的益处大于危害。大家的共识是，有足够的证据表明，当结肠镜检查能够以高质量进行时，单次检查的益处也大于危害。也有少数专家小组成员认为证据有限。

CT结肠成像

据了解，还没有公开发表随机试验评估CT结肠成像筛查对结直肠癌发病率或死亡率的影响。一项随机试验和四项连续或平行筛查无症状患者的串联研究比较了CT结肠成像与结肠镜检查的腺瘤检出率，并被认为对评估具有参考价值。在串联研究（一项对比研究中，用两种方法对同一人进行连续筛查），两种技术对晚期肿瘤（晚期腺瘤或癌症）的检出率相似；在随机试验中，与结肠镜检查相比，CT结肠成像对结直肠癌的检出率相似，但对于所有晚期腺瘤（5.6％对8.2％）和至少10mm的晚期腺瘤（5.4％vs. 6.3％）的检出率较低；调整参与率后，这种差异消失了。

与CT结肠成像相关的潜在危害包括辐射诱发效应、结肠外发现检测的下游效应以及后续结肠镜检查的潜在损害。在这些数据的基础上，有限的证据表明，使用CT结肠成像进行单一筛查可降低结直肠癌的发病率或死亡率。

少数专家小组成员认为证据不足，因为缺乏以发病率或死亡率为终点的随机试验或观察性研究，缺乏重复CT结肠成像筛查的研究，数据仅涉及检测性能和腺瘤检出率，以及从已知的病变检出率到筛查环境中预期的结直肠癌发病率或死亡率下降需要进行广泛的推断。

最后，没有充分的证据表明，使用CT结肠成像进行单轮筛查的益处大于危害。

筛选技术之间有效性的比较

通过荟萃分析(筛查研究与未筛查研究的间接比较)，可以比较粪便潜血试验与内窥镜降低结直肠癌发病率和死亡率的效果。对9个随机试验的荟萃分析表明，乙状结肠镜检查在降低结直肠癌发病率方面优于愈创木脂试验。另一项包括随机试验和筛选环境中的观察性研究的荟萃分析表明，结肠镜检查比乙状结肠镜检查和愈创木脂试验在降低结直肠癌死亡率方面更有效，但由于研究设计和固有偏倚的异质性，证据质量较低。

此外，在比较单次筛查的效果时，内窥镜技术，尤其是乙状结肠镜检查，通常比一次粪便隐血检查晚期肿瘤的检出率更高。然而，最近的数据表明，在连续五个筛查周期中每两年进行一次FIT的晚期肿瘤检出率与一次结肠镜检查的检出率相似。综合来看，这些证据不足以评估现有筛查技术的有效性。

总结

总之，有充分的证据表明，使用目前建立的粪便潜血试验（愈创木脂试验和FIT）和内窥镜检查（乙状结肠镜和结肠镜检查）来筛查结肠直肠癌降低了结直肠癌死亡的风险，并且其益处超过了危害。比较不同筛选技术有效性的证据尚无定论。

参考文献：

The IARC Perspective on Colorectal Cancer Screening.N Engl J Med.March 26, 2018.

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