【临床心得】晚期肺癌患者如何获得长生存

肺癌的发病率很高，虽然五年生存率在近10年有所提高，但仍然低于其他肿瘤。比如，转移性前列腺癌在确诊五年后绝大多数患者依然生存，而肺癌确诊五年后只有百分之十几的人能够生存。因此提高晚期非小细胞肺癌患者生存率，是很多学者共同追求的目标。

对于晚期病人，目前普遍的做法是根据病人的分期、一般状况以及病理类型和伴随的基因突变状况来制定适合这个患者的治疗方案。也就是充分利用现有的治疗手段，在保证患者生活质量的前提下，让他的生命得到尽可能地延长。近十几年以来，大家对于肺癌驱动基因的认识奠定了肺癌靶向治疗的基础，而人们对靶向治疗的探索正在越来越深入。

靶向治疗对晚期肺癌贡献有多大？

曾经吉非替尼进入临床时，不少医生都经历过同样的困惑：有的患者得到了奇迹般的疗效，疾病缓解了，生存期延长了，而有些患者从一开始就见不到一点效果，那时我们只能用临床特征来指导治疗。直到研究发现真正使肺癌患者从靶向药物中获得疗效的是EGFR的敏感突变，就是我们现在所说的外显子19突变、外显子21突变以及少量的外显子18的突变等。

对于中国患者而言，这是个好消息。因为肺癌，尤其是肺腺癌患者中，我们大概有50%以上的患者会发生EGFR敏感突变，60%以上的患者可以通过靶向药物进行治疗。自此，肺癌的治疗在驱动基因的指导下进入了个体化的治疗时代，晚期患者的生存时间得到了非常明显的改善。在2006年之前单纯的化疗时代，晚期肺癌的生存时间约为10个月。在化疗的基础上加上贝伐单抗，让晚期肺癌的中位生存时间首次超过一年。如今，ALK阳性的肺癌患者半数以上可以活过四年。对于EGFR敏感突变的人群，中位生存时间可以达到三年半。

靶向治疗理念为何总在变化？

怎样用好靶向治疗并非易事，其中有大量的治疗细节值得我们去探索。过去认为对于EGFR敏感突变的患者，先用靶向治疗，还是先用化疗，对于总的生存时间是没有影响的。也就是说在整个病程中，患者的生存时间的长短，取决于接受有效方案的多少。但是通过LUX-Lung3和LUX-Lung6的研究我们首次发现，对于某些基因的突变，像外显子19缺失，如果首先使用靶向治疗，生存时间与先用化疗相比可以得到显著改善。因此，化疗和靶向谁先谁后是需要推敲的。

来自台湾长庚医院真实世界的临床研究数据证实相比第一代吉非替尼，对于常见敏感突变肺腺癌的一线治疗，无论是19外显子缺失还是21外显子点突变，第二代靶向药物阿法替尼都能显著延长患者的无进展生存期（PFS）。来自韩国真实世界的研究也得出了相同的结论。这个临床研究奠定了EGFR-TKI为EGFR敏感突变的非小细胞肺癌的一线标准治疗的地位，新一代的靶向药物阿法替尼的临床应用，为EGFR突变阳性患者带来了显著的疗效和获益。

当然，随着越来越多靶向药物进入临床，新的问题也接踵而至。比如第一代、第二代和第三代，我们如何优化顺序？在过去一般是首先使用一代的靶向药物，发生耐药后使用三代靶向药，那么我们是否可以直接使用三代靶向药？这些都需要在未来由更多的临床数据来支持。（文/中国医学科学院肿瘤医院教授 李峻岭）

本期编辑：朱永基