《细胞》子刊：可不敢乱吃膳食补充剂了！硫酸软骨素竟会促进特定肿瘤生长，并导致耐药性｜科学大发现
就在四天前，奇点糕的好朋友Dr.Why才给大家叨咕过维生素和矿物质补剂到底咋吃，并且千叮咛万嘱咐，一定要注意膳食补充剂与药物和疾病的相互作用。巧了，《分子细胞》杂志今天就出了一项新研究，按说已经挺安全的硫酸软骨素，居然也是个要小心的对象！
这项研究来自埃默里大学Jing Chen教授团队。研究者们发现，4-硫酸软骨素竟然会加速携带BRAFV600E突变的黑色素瘤生长，并能够导致对BRAF抑制剂的耐药性！另一方面，对黑色素瘤的其他致癌突变形式，例如NRAS和PI3KCA突变，则没有同样的效果。机制上，这种促癌效果与软骨素合成的关键酶有关[1]。
这意味着，如果携带BRAFV600E突变的癌症患者服用硫酸软骨素，很可能会加重病情；对于那些尚未发病的癌前携带者/已经治愈的携带者，他们发病/复发的风险也会更高。
4-硫酸软骨素（CHSA）是硫酸软骨素的四种亚型之一，它的硫酸化位点位于第四个碳原子上。CHSA也是人体内主要分布的两种硫酸软骨素亚型之一[2]。
硫酸软骨素可是一种很常见的膳食补充剂了，它是软骨结构的重要结构成分，常常和葡萄糖胺配合使用来治疗关节炎等疾病[3]。按理说，硫酸软骨素是一种挺安全的膳食补充剂。根据欧洲抗风湿联盟（EULAR）的标准，硫酸软骨素的毒性水平仅为6（0-100），是关节炎最安全的药物之一[4]。在长期口服的情况下，安全性可达六年[5]。所以对于那些多病缠身的患者，服用硫酸软骨素来替代药品，是很多医生都会推荐的选择。
不过，虽然安全性实验做了一堆，但是到底都没有涉及参与人群的基因背景，所以对于那些有特定突变的人来说，硫酸软骨素到底是好是坏还不能下定论。
在诸多致癌突变中，BRAF V600E不说如雷贯耳，也谈得上鼎鼎大名了。每年造成约九千人死亡的黑色素瘤，就有50%患者携带BRAF V600E突变。同时它还发生在结直肠癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等癌症中。所以靶向BRAF突变也是目前癌症研究很重要的一环。
Jing Chen教授团队就是在研究BRAFV600E突变黑色素瘤中发现，一种与软骨素相关的酶居然是一个十分重要因素！这种酶叫做硫酸软骨素葡萄糖醛酸转移酶（CSGIcA-T，CSG），它是软骨素合成过程中的关键酶，在BRAF V600E突变黑色素瘤中表达异常升高。所以研究者这才把硫酸软骨素补剂和黑色素瘤联系起来。
研究者尝试在小鼠模型中进行了实验，给携带不同突变肿瘤的小鼠喂食CHSA补剂，喂食量相当于正常的人体补充量。结果不出所料，服用了CHSA的小鼠肿瘤生长速度大增，一个月之后，肿瘤大小几乎达到了对照组的三倍！另一方面，无BRAF V600E突变的小鼠却没表现出这种异常加速。
上：BRAF V600E突变肿瘤小鼠，可见CHSA组明显肿瘤生长速度较快
下：无BRAF突变肿瘤小鼠，CHSA不影响肿瘤生长速度
更令人不可小觑的是，服用CHSA补剂的突变小鼠，很明显地表现出了对BRAF抑制剂的耐药性！
分组同上图
可见服用CHSA小鼠对BRAF抑制剂不敏感
研究者进一步利用基因敲低的方法探究了这背后的机制。他们发现，高浓度的循环CHSA会导致对著名抑癌基因PTEN的抑制，激活了下游的PI3K-AKT通路！这个通路不用奇点糕多讲，想必大家也都知道这是个关键的癌细胞相关通路。
这也就能解释为什么BRAF V600E突变才会让CHSA华丽转身，完成从好人到反派的蜕变——因为其他相关的突变，例如NRAS和PI3KCA，都是本身就会激活PI3K-AKT通路的，自然不差CHSA“锦上添花”。
不同突变情况下CHSA的作用情况
从另一个角度来看，黑色素瘤特有的这种BRAF V600E突变-CSG升高，也能够解释为什么在黑色素瘤中BRAF突变这么常见。不过CSG升高又是个什么道理，这还需要研究者的进一步探究。
目前来说，把CSG作为治疗癌症的靶点，恐怕还比较困难。毕竟软骨素是人体正常需要的物质，简单地抑制它的产生，恐怕会带来一系列相关的疾病。医生和患者能做的，就是对膳食补充剂慎重再慎重，看起来无伤大雅、实际上却会对治疗产生莫大影响的例子已经数不胜数了。
放疗通过产生活性氧（ROS）杀死癌细胞，抗氧化剂必然会影响疗效[6]；N-乙酰半胱氨酸和维生素E可能会通过减少p53表达加速肺癌进展[7]；N-乙酰半胱氨酸会促进黑色素瘤转移[8]……更多的长期影响还有待研究者去探明。
编辑神叨叨
今天叨点儿啥呢……话说大家想葛优了吗？
参考资料：
[1]http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30108-4
[2] Lamari, F.N., and Karamanos, N.K. (2006). Structure of chondroitin sulfate.Adv. Pharmacol. 53, 33–48.
[3] Clegg, D.O., Reda, D.J., Harris, C.L., Klein, M.A., O’Dell, J.R., Hooper, M.M.,Bradley, J.D., Bingham, C.O., 3rd, Weisman, M.H., Jackson, C.G., et al.(2006). Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N. Engl. J. Med. 354, 795–808.
[4] Jordan KM; Recommendations Arden NK. EULAR (2003). "an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT)". Ann Rheum Dis. 62 (12): 1145–1155. doi:10.1136/ard.2003.011742
[5] Hathcock, J.N., and Shao, A. (2007). Risk assessment for glucosamine and chondroitin sulfate. Regul. Toxicol. Pharmacol. 47, 78–83.
[6] Schwingshackl, L., Boeing, H., Stelmach-Mardas, M., Gottschald, M.,Dietrich, S., Hoffmann, G., and Chaimani, A. (2017). Dietary supplements and risk of cause-specific death, cardiovascular disease, and cancer: a systematic review and meta-analysis of primary prevention trials. Adv. Nutr.8, 27–39.
[7] Sayin, V.I., Ibrahim, M.X., Larsson, E., Nilsson, J.A., Lindahl, P., and Bergo,M.O. (2014). Antioxidants accelerate lung cancer progression in mice. Sci.Transl. Med. 6, 221ra15.
[8] Le Gal, K., Ibrahim, M.X., Wiel, C., Sayin, V.I., Akula, M.K., Karlsson, C., Dalin,M.G., Akyurek, L.M., Lindahl, P., Nilsson, J., and Bergo, M.O. (2015). €Antioxidants can increase melanoma metastasis in mice. Sci. Transl. Med.7, 308re8.
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