三阴性乳腺癌新辅助化疗标准 柳叶刀揭示卡铂能带来什么？

St Gallen专家共识强烈推荐对Ⅱ~Ⅲ期三阴性乳腺癌优先使用新辅助疗法。虽然之前有多项随机试验表明，新辅助化疗添加卡铂（含或不含PARP抑制剂）提高了三阴性乳腺癌患者的病理完全缓解率，但使用这些疗法仍然存在争议。

BrighTNess试验旨在评估卡铂（含或不含PARP抑制剂veliparib）用于三阴性乳腺癌标准新辅助化疗的疗效。2月28日The Lancet Oncology在线发表了BrighTNess试验的第一个结果。BrighTNess试验证实了之前Ⅱ期试验I-SPY 2的结果。

BrighTNess试验

主要方法

BrighTNess是一项多中心（15个国家的145家中心）、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验。研究候选人均为潜在可手术治愈的三阴性乳腺癌患者。

患者治疗分为三个阶段，随机化分组主要设置在第一阶段，第二阶段为阿霉素和环磷酰胺化疗，第三阶段为手术。研究入组及随机分配方案如下图。

按BRCA突变状态、淋巴结分期、阿霉素和环磷酰胺的计划时间表进行分层分析。主要终点是乳房和淋巴结的病理学完全缓解率。对接受至少一个剂量的研究治疗的所有患者，通过意向治疗和安全性分析进行疗效分析。

主要结果

紫杉醇+卡铂+veliparib组的病理完全缓解率高于仅接受紫杉醇组（53% vs. 31%, p<0.0001），然而，veliparib的加入并没有提高缓解率，低于紫杉醇+卡铂组（53% vs. 58%, p=0.36）。

接受卡铂的患者中3或4级毒性和严重不良事件更常见，而veliparib并未显着增加毒性。在治疗完成时最常见的3或4级事件有：中性粒细胞减少（56％），贫血（29％）和血小板减少症（ 12％）；在第二阶段最常见的为发热性中性粒细胞减少（15％）。

讨论和思考

鉴于BrighTNess试验的初步研究结果，我们可以提出以下思考。

一、对于所有三阴性乳腺癌患者，或者仅针对于BRCA突变的患者，卡铂是否应该被认为是新辅助化疗新标准的成分？

二、在BrighTNess试验中治疗后转换为保乳术患者比例情况如何？

三、为什么添加PARP抑制剂不能增加病理完全缓解率？

1 对于所有三阴性乳腺癌患者，或者仅针对于BRCA突变的患者，卡铂是否应该被认为是新辅助化疗新标准的成分？

在该研究中，卡铂的添加增加了BRCA突变患者的病理学完全缓解率（紫杉醇+卡铂+veliparib组 57％，紫杉醇+卡铂组50％，紫杉醇单用组41％），但是该研究没有显示出在添加卡铂（含或不含veliparib）的情况下达到病理学完全缓解的显着差异。

另一项三阴性乳腺癌的新辅助化疗GeparSixto试验，随机分配患者接受紫杉醇+多柔比星+贝伐单抗，联合或不联合卡铂治疗。结果显示加用卡铂可以提高病理完全缓解率（53% vs. 37%, p=0·005）。

在这项试验中，在有BRCA1或BRCA2未突变以及肿瘤浸润淋巴细胞浓度增加的患者中，卡铂带来的缓解率更高。

在CALGB 40603试验中，患者被随机分配接受紫杉醇治疗（含或不含卡铂）和独立治疗（含或不含贝伐单抗），接着进行第二阶段阿霉素和环磷酰胺治疗。与GeparSixto试验结果相似，接受卡铂治疗组病人完全缓解的比例明显高于对照组（54％ vs. 41％,p = 0.003）。

2 在BrighTNess试验中治疗后转换为保乳术患者比例情况如何？

手术结果表明，新辅助化疗可使一半本来需进行乳房切除术的Ⅱ~Ⅲ期三阴型乳腺癌患者进行保乳术，这增加了有资格接受保乳术患者的总体百分比。尽管新辅助化疗后病理完全缓解率增加，但许多患者仍接受乳房切除术。

3 为什么添加PARP抑制剂不能增加病理完全缓解率？

BrighTNess试验中，在第一阶段使用紫杉醇加入veliparib和卡铂可提高三阴性乳腺癌患者达到病理完全缓解的比例，但是对紫杉醇和卡铂加入veliparib则没有相同的效果。

GeparSixto试验中对三阴性肿瘤进行分析发现，无BRCA突变的同源重组途径缺陷与增加病理完全缓解有关。

在136个（71％）肿瘤中发现同源重组缺陷，其中82例（60％）显示高度同源重组缺陷评分，且无BRCA1或BRCA2突变。

同源重组缺陷型肿瘤比非缺陷型肿瘤更可能出现病理性完全缓解（56％ vs. 30％, p = 0.001）。在紫杉醇和多柔比星中加入卡铂增加了同源重组缺陷肿瘤的病理完全反应（45％vs. 65％; p = 0.025）。

BROCADE试验招募BRCA1或BRCA2有害突变的患者，尽管与BrightTNess试验的设计和veliparib剂量不同，但该研究结果显示在卡铂或紫杉醇中加用veliparib可大大提高反应率。

总结和展望

BrighTNess试验的结果支持将卡铂添加到三阴性乳腺癌患者的新辅助化疗方案中，如果能是识别出哪些患者将获益于铂类药物，病理缓解率将极大的提高。

最重要的是，出现卡铂相关毒性的患者比较少。添加卡铂（含或不含veliparib）对紫杉醇的毒性增加是可控的，并且基本上不影响紫杉醇、阿霉素和环磷酰胺的治疗。

未来三阴性乳腺癌患者将需要根据不同分子亚型来进行个体化治疗。这些亚型具有高度异质性，包括基底样（BL1和BL2）亚型（更常见于三阴性乳腺癌，对化疗更敏感，常伴有DNA信号传导和修复功能异常）；免疫调节亚型；间充质和间充质干细胞样亚型和luminal雄激素受体型。

随着对这些分子亚型的了解增加，临床试验的设计和临床治疗将改变，未来治疗将考虑常规化疗、PARP抑制剂、抗雄激素药物和免疫检查点抑制剂的结合。

BrighTNess试验还不能回答，在新辅助治疗中添加单一强效PARP抑制剂是否可以提高病理完全缓解率，或者使用哪种剂量和疗程最佳。我们期待它公布更多的结果。

原标题：柳叶刀 | 三阴性乳腺癌新辅助化疗新标准，卡铂能带来什么？