10 分钟，带你读完 1 月份甲状腺领域重点学术文章！
引言
甲状腺书院特推出「月旦评」栏目，每月 1 期，盘点前一个月甲状腺领域重要期刊、文献和最新进展，摘取其精华，捋清重点，为临床甲状腺医生科研与临床工作提供参考。
利用 PUBMED 和 CNKI 数据库，进行时间限定（2018 年 1 月 1 日-1 月 31 日），检索甲状腺相关文章。经统计，1 月共发表甲状腺相关文章 356 篇（英文 251 篇，中文 105 篇），其中甲状腺肿瘤和甲状腺结节的文章占据半壁江山。
上一期，我们邀请了北京协和医院核医学科林岩松教授，为我们进行了点评，其中单次高强度聚焦超声消融治疗持续性或复发性 Graves 病引人关注（点此查看第一期文章）。本期，我们遴选了 1 月发表的甲状腺相关文章 11 篇（按影响因子由高到低进行排序），邀请到复旦大学附属肿瘤医院王卓颖教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院王曙教授为我们共同进行点评。
NO.1
Risk Factors Associated With Reoperation and Disease-Specific Mortality in Patients With Medullary Thyroid Carcinoma
甲状腺髓样癌患者再手术与疾病相关死亡的危险因素
文章来源：Jama surgery
影响因子：7.956
迄今为止，针对甲状腺髓样癌（MTC）患者的初始颈淋巴结清扫与复发的关系尚无人群层面的评估。本文对 1999 年 1 月 1 日至 2012 年 12 月 31 日在加利福尼亚肿瘤登记处和全州卫生计划与发展办公室登记的 953 名 MTC 患者进行回顾性研究。其中 609 名患者进行甲状腺手术并且术后至少随访 2 年。结果发现再次手术与死亡率增加无关。淋巴结转移增加了再次手术的风险，而在初次手术时进行中央和侧颈淋巴结清扫是保护性的。淋巴结清扫可减少 MTC 患者再次手术的风险。在适当选择的患者中，再次手术是实现长期无病生存的可行策略，中央颈部淋巴结清扫仍未被充分利用。
关注「甲状腺书院」，后台回复「月旦评2.1」即可查看原文。
专家点评
“
意义：甲状腺髓样癌虽然仅占甲状腺癌的 2%，然而与分化型甲状腺癌不同，其预后差复发率高。这项多中心回顾性研究首次基于再次手术的甲状腺髓样癌人群，旨在分析年龄、肿瘤大小、淋巴结转移等因素对复发的甲状腺髓样癌再次手术的影响。在这项研究中 16.3% 患者再次手术，通过多因素分析发现淋巴结转移率的增高促使再次手术的风险增大，研究提出对髓样癌初始即进行中央区淋巴结及侧颈区淋巴结的清扫可能会降低再次手术的风险，为初诊髓样癌的患者在诊治过程中提供更为个性化的治疗方案。
局限性：这项研究是通过国际疾病肿瘤编码进行筛选的，由于中央区淋巴结清扫的编码和选择性淋巴结清扫编码一样，因此这项研究在中央区淋巴结清扫对髓样癌再次手术影响的分析不够准确。此外，本研究未分析甲状腺髓样癌的生化指标变化（CEA，降钙素）与复发的关系。
点评专家：王卓颖
”
NO.2
Association between subclinical thyroid dysfunction and change in bone mineral density in prospective cohorts
亚临床甲状腺功能障碍与骨密度的前瞻性队列研究
文章来源：Journal of Internal Medicine
影响因子：7.598
亚临床甲状腺功能亢进与髋关节及其他骨折风险增加相关，但其具体机制尚不清楚。本文旨在探究亚临床功能亢进及低下与骨丢失的关系。通过在 MEDLINE / EMBASE（1946-2016）进行系统文献检索，来自 6 个前瞻性队列研究的 5458 人中，451 人有亚临床甲减，284 人有亚临床甲亢。在 36569 人的随访中，亚临床甲亢患者的股骨颈骨量丢失较甲功正常者多，而亚临床甲减患者未见任何部位的骨量丢失增加。由此可以得出结论：成年人中亚临床甲亢患者股骨颈骨量流失增加，可能导致骨折风险增加。
关注「甲状腺书院」，后台回复「月旦评2.2」即可查看原文。
专家点评
“
意义：本研究是一项针对亚临床甲状腺功能与髋关节及骨折风险的 Meta 分析，因为纳入研究均是前瞻性的人群研究，能够为临床提供级别较高的循证医学证据。提示临床上需关注在亚临床甲状腺功能亢进患者中骨质疏松的发生，及早干预。
局限性：二次研究文献，同时人群主要集中在高加索人群。
点评专家：王曙
”
NO.3
Subclinical Hypothyroidism and Low-Normal Thyroid Function Are Associated With Nonalcoholic Steatohepatitis and Fibrosis
亚临床甲状腺功能减退症和甲状腺功能正常低限与非酒精性脂肪肝和纤维化有关
文章来源：Clinical gastroenterology and hepatology
影响因子：7.398
TSH 水平的波动可能对健康有不利影响。本文评估了甲状腺功能正常范围内血浆 TSH 水平对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的组织影响的严重程度。本文是横断面研究，纳入从 2013 年 1 月到 2017 年 1 月参加 Boramae NAFLD 研究的 425 例活检证实为 NAFLD 的受试者。结果发现，甲低的受试者肝脂肪样变更广泛，纤维化更严重。随着 TSH 血浆浓度增加，脂肪肝和肝纤维化风险增加。亚临床甲状腺功能减退症和甲状腺功能正常但 TSH 轻度升高是脂肪肝和晚期纤维化的独立预测因子。
关注「甲状腺书院」，后台回复「月旦评2.3」即可查看原文。
专家点评
“
意义：确切的说，该研究在证实为 NAFLD 的人群中，探讨了甲状腺激素水平正常时 TSH 水平与 NAFL 人群中非脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化的关系。根据 TSH 水平分成亚临床甲状腺功能减退组（TSH>4.5），高 TSH（2.5~4.5）甲功正常以及低 TSH（TSH<2.5）甲功正常（甲功绝对正常组）。亚临床甲状腺功能减退及甲功正常但 TSH 升高的人群中，NASH 及肝纤维化发生率更高；校正年龄、性别、BMI、血脂等因素后，多因素回归分析提示亚临床甲状腺功能减退及甲功正常但 TSH 升高是 NAFLD 人群的 NASH 及肝纤维化的独立危险因素。
局限性：该研究是一横断面研究，无法证实因果关系。TSH 与血脂、代谢、NAFLD 关系近几年受到关注，但是结果并不一致，且大多数是相关性分析，证据并不充分。同时对于亚临床甲状腺功能减退的诊断及干预尤其是对于老年人（>65 岁）是否积极干预是仍然存在争议较大的地方。因而虽然通过相关较严格的人群筛选得到的这一结果，但是对于 NAFLD 人群采取比较积极的干预 TSH 水平是否获益有待于前瞻性研究去验证。
点评专家：王曙
”
NO.4
Analytical Performance of the ThyroSeq v3 Genomic Classifier for Cancer Diagnosis in Thyroid Nodules
ThyroSeq v3 基因组分类在甲状腺结节中诊断癌症
文章来源：Cancer
影响因子：5.997
细针抽吸（FNA）细胞学检查的分子检测技术已应用于甲状腺结节的临床检测，但仍有一定局限性。本文评估了新的 ThyroSeq v3 测试的灵敏度及准确性。ThyroSeq v3 是一种基于 DNA 和 RNA 的新一代测序方法，可分析 112 个基因，包括点突变，插入/缺失，基因融合，拷贝数改变和异常基因表达等多种基因改变。本文发现 ThyroSeq v3 能分析 5 种不同类别的分子改变，在检测常见甲状腺癌及甲状旁腺疾病中具有高准确度，可应用于临床。
关注「甲状腺书院」，后台回复「月旦评2.4」即可查看原文。
专家点评
“
意义：这项随机、双盲、多中心国际研究基于前沿基因组科学，ThyroSeq V3 的应用可以使超过 60% 的甲状腺结节细胞学中等风险水平患者避免手术，并为有甲状腺结节癌变的患者提供更有效、个性化的随访管理。该研究指出，ThyroSeq V3 性能稳定，为临床区分不同病理类型和良性甲状腺结节提供一个有效工具。
局限性：该研究所用组织样本来自于美国匹兹堡大学，鉴于欧美人与亚洲人基因表达差异， ThyroSeq V3 是否适用于亚洲人群仍待研究。另外根据 ATA 指南中 Bethesda 报告系统中指出意义不明确的细胞非典型病变或滤泡性病变只占 5%~15%，但是价格高昂，使用范围较窄，其临床推广适用具有一定局限性。
点评专家：王卓颖
”
NO.5
Racial/Ethnic Differences in Thyroid Cancer Incidence in the United States, 2007-2014
美国甲状腺癌发病率的种族差异，2007—2014 年
文章来源：Cancer
影响因子：5.997
超声引导下细针穿刺（FNA）和计算机断层扫描（CT）等可能会导致对甲状腺无痛性肿块的过度诊断，从而使甲状腺癌发病率升高及不同种族发病率不同。乳头状瘤和<40 mm 肿瘤最可能被 FNA 和 CT 过度诊断。对 2007—2014 年不同种族美国人（白人，西班牙裔，亚裔，非洲裔，美国土著民）统计年龄校正发病率（AAIR），发现白人和有医疗保险的人小肿瘤的诊断率更高。因此，这些群体可能容易受到不必要的检查和治疗。指南应该限制对无痛和小乳头状癌的过度治疗。
关注「甲状腺书院」，后台回复「月旦评2.5」即可查看原文。
专家点评
“
意义：目前世界范围内甲状腺癌发病率激增，预计美国在 2030 年甲状腺癌发病率将上升至第 4 位。该研究旨在探索不同种族年龄矫正发病率及种族与肿瘤大小、组织学类型之间的关系。通过 SEER 数据库首次分了 2007—2014 年不同种族美国人甲状腺癌发病情况，统计发现白种人微小癌（<0.4 cm）较多、拥有医疗保险者微小癌及乳头状癌较多，因此研究者认为在白种人和医疗条件好的人群中早期小癌发现概率高，这些人不应该过度诊治，对孤立单发的小乳头状癌的处理指南应予以规范和限制。该研究首次从医疗和人群种族层面剖析了美国甲状腺癌发病率增高原因，但该研究数据均来自于 SEER 数据库，因此评估变量指标较为有限，例如患者放射源暴露未纳入研究。另外非白种人入组医疗记录不完善，统计发病率存在误差。
点评专家：王卓颖
”
NO.6
Noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features (NIFTP): Implications for the risk of malignancy (ROM) in the Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC)
非侵入性滤泡状甲状腺肿瘤具有乳头状核的特征：Bethesda 系统报告甲状腺细胞病理学恶性风险的意义
文章来源：Cancer
影响因子：5.997
通常情况下，具有乳头状细胞核特征的非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤（NIFTP）会影响恶性肿瘤在 TBSRTC 中的分类。本研究联合多个研究机构，系统性调查 TBSRTC 每一级分类中 NIFTP 恶性肿瘤的影响因素。在三年期间，总结分析三家学术中心医院细胞学和组织学诊断数据（其中包括 15,973 例甲状腺 FNAC 样本和 5090 例外科手术样本）。结果发现，机构对 NIFTP 病理学的诊断和细胞学基线数据会影响 FNAC 诊断的恶性肿瘤风险评估，特别是在不确定 TBSRTC 分类的情况下。
关注「甲状腺书院」，后台回复「月旦评2.6」即可查看原文。
专家点评
“
意义：目前非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤（NIFTP）的提出仍然具有一定争议性，其定义主要基于滤泡亚型甲状腺乳头状癌在病理学上的特点。甲状腺穿刺细胞学检查对 NIFTP 的诊断确实存在一定局限性。本文通过一个多中心、回顾性研究揭示了 NIFTP 的提出对穿刺细胞学关于恶性结节判断的影响。但值得注意的是，NIFTP 具有较低的危险程度，却不能完全等同于良性病变，这也对细胞学诊断提出了新的挑战。
局限：本研究分析时并未纳入患者资料、结节影像学特点以及不同机构诊断、治疗差异等混杂因素。
点评专家：王卓颖
”
NO.7
A microRNA signature for evaluation of risk and severity of Autoimmune Thyroid Diseases
评估自身免疫性甲状腺疾病风险和严重程度的微小 RNA
文章来源：The Journal of clinical endocrinology and metabolism
影响因子：5.455
循环中 miRNA 有成为新的分子标志物和治疗靶点的潜力，但他们在自身免疫性甲状腺疾病（AITD）中发挥的作用尚不清楚。本文比较 AITD 组和正常对照组甲状腺组织中 miRNAs 的表达情况。结果发现，血清 5-miRNA 可能是 AITD 的独立危险因素，同时也是 GD 患者预后不良的因素。
关注「甲状腺书院」，后台回复「月旦评2.7」即可查看原文。
专家点评
“
意义：本研究首次使用高通量测序的方法在 AITD 患者的新鲜甲状腺冰冻组织中发现差异表达的 miRNA，与传统的 microarray 相比，高通量测序的精确度和灵敏度更高，发现了 10 个与炎症相关的差异表达 miRNA。结合甲状腺组织测序结果和之前的研究，在 AITD 患者血清样本中进行验证，发现了 8 个差异表达的 miRNA, 将其与临床指标进行相关性分析发现其中 5 个与疾病严重程度，持续时间相关。提示 miRNA 可以作为临床评估自身免疫性疾病的补充指标。
局限性：本研究未对病人进行随访观察，研究与疾病活动的相关性为不同病人之间的比较，故应用该研究结果评估病人预后时需谨慎，相对较小的样本量使本研究欠缺代表性。
点评专家：王曙
”
NO.8
CRISPR/Cas9 Editing of the Mouse Thra Gene Produces Models with Variable Resistance to Thyroid Hormone
小鼠 Thra 基因的 CRISPR / Cas9 编辑模型具有甲状腺激素抵抗
文章来源：Thyroid
影响因子：5.515
THRA 突变（RTHα）导致的甲状腺激素抵抗综合征是近期新发现的一种基因疾病，其改变了一个甲状腺核受体 TRα1 的功能。本研究的目的是了解特定的 THRA 突变和表型之间的相互关系。研究采用 CRISPR/Cas9 基因编辑建立了五组具有移码突变和错义突变的 RTHα小鼠模型，研究发现突变小鼠能够像人类患者一样出现甲状腺功能减退的表型。更为有趣的是，不同的小鼠模型中，表型的严重程度均不相同，主要取决于突变受体与甲状腺激素中转录抑制物的之间的相互作用。这项研究说明突变小鼠模型与人类基因疾病具有很高的相关度，这对推动进一步的研究有长足的影响。
关注「甲状腺书院」，后台回复「月旦评2.8」即可查看原文。
专家点评
“
意义：该研究使用 CRISPR/Cas9 基因编辑的方法可以有效避免 Thra 基因编码的蛋白表达水平的改变，同时保证了在相同遗传背景下精确的比较不同突变引起的改变。研究人员使用合适的动物模型对临床上罕见的基因疾病进行研究，借此明确了突变与相应表型之间的关系，与之前的 knock-in 小鼠模型相比，CRISPR/Cas9 小鼠与 RTHα病人表现更加接近。该研究发现 TRα1L1 与转录共阻遏蛋白 NcoR 的结合增多，打破该结合的稳定性，可能使患者症状缓解，为临床药物的研发提供了新的方向。
局限性：CRISPR/Cas9 方法有可能产生脱靶突变，尽管证实了一些生物信息学预测的可能存在脱靶突变的位置并不存在该突变，但这样的生物信息学预测并不是完全可信，在 founder 老鼠中出现脱靶突变的可能仍然不能完全排除。
点评专家：王曙
”
NO.9
Clinical characteristics of subtypes of follicular variant papillary thyroid carcinoma
滤泡型甲状腺乳头状癌亚型的临床特征
文章来源：Thyroid
影响因子：5.515
在滤泡型甲状腺乳头状癌亚型 (FVPTCs) 中，有一种非浸润性包裹性的亚型在临床上预后良好。近期一些学术性文章提出将这种非浸润性包裹性的 FVPTCs（EFVPTC）改称为具有乳头状细胞核特征的非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤（NIFTP），这个提议一经提出就受到很大的争议。本研究从 2009 年到 2014 年，分析了 142 名韩国人群 FVPTC 亚型的临床病理特征，并描述 EFVPTC 的临床特征。研究发现，EFVPTC 具有良好的病理特征，但是在一些患者中观察到淋巴结转移或者 BRAFV600E 突变。因此，区分非浸润性 EFVPTC 和浸润性 EFVPTC 之前的差异具有更深远的临床意义。文中呼吁 NIFTP 的标准需要更为严格的修订。
关注「甲状腺书院」，后台回复「月旦评2.9」即可查看原文。
专家点评
“
意义：非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤（NIFTP）确实具有温和的病理特征及良好的预后，但并非完全等同于良性病变不会导致淋巴结转移、腺内扩散等情况，本文通过在亚洲人群中对滤泡亚型甲状腺乳头状癌临床病理特点的回顾性研究，指出 NIFTP 和侵袭性 EFVPTC 在病理特点及预后方面并没有统计学差异，NIFTP 同样存在淋巴结转移及 BRAFV600E 突变的情况。该研究提示了非浸润性包裹性的 FVPTC 可能仅是病变的早期阶段，如何定义 NIFTP 仍值得商榷。
局限性：较短的随访时间以及相对较小的样本量，使得该文的结论存在一定的局限性。EFVPTC 虽然被提议为 NIFTP，但是目前仍然基于小样本的回归性研究，并且术前诊断 NIFTP 仍然较困难。
点评专家：王卓颖
”
NO.10
Hypothalamic–pituitary–thyroid (HPT) axis functioning in anxiety disorders. A systematic review
下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴在焦虑症中的作用： 系统综述
文章来源：Depress Anxiety
影响因子：4.971
抑郁症一直以来与亚临床甲状腺功能减退有关，而且甲状腺激素已成功用于辅助抗抑郁治疗。相比之下，焦虑症的甲状腺功能障碍程度尚不清楚。但是焦虑相关症状（如紧张、心悸、大汗）在甲状腺功能亢进症中非常普遍。本文旨在说明焦虑症中下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）的作用。通过对 PubMed 和 PsycINFO 数据库进行检索，共纳入病例对照研究、相关性研究、个案报道三种类型研究，其中有 20 项研究符合条件。几乎所有研究都发现焦虑和甲状腺功能异常相关，并有一半研究发现焦虑水平和 TSH 水平负相关。这些研究进一步印证了临床上对于焦虑患者需常规筛查甲功。
关注「甲状腺书院」，后台回复「月旦评2.10」即可查看原文。
专家点评
“
意义：该篇综述总结了近三十年焦虑症患者的甲状腺功能情况，结论提示焦虑症患者更易出现甲状腺功能障碍，约半数惊恐障碍（PD）及社交焦虑障碍（SAD）的患者 TRH 释放实验提示下丘脑-垂体-甲状腺轴功能下降，并且焦虑程度与 TSH 水平呈负相关。该结论提醒临床医生应重视焦虑障碍与甲状腺功能的关系，同时也为从甲状腺激素角度干预并预防焦虑症的发生提供了证据。
局限性：缺乏长期随访研究，如缺少焦虑症患者的甲状腺功能动态信息；对于引用的部分文章，焦虑程度采用自评方式可能存在偏倚。
点评专家：王曙
”
NO.11
A High Fat Diet Rich in Saturated and Mono-Unsaturated Fatty Acids Induces Disturbance of Thyroid Lipid Profile and Hypothyroxinemia in Male Rats
高脂肪的饮食中饱和脂肪和单不饱和脂肪酸可导致雄性大鼠甲状腺脂质紊乱和低甲状腺素血症的产生
作者单位：山东大学附属省立医院内分泌科；山东省内分泌脂质代谢重点实验室；山东省内分泌与代谢病研究所；山东大学附属省立医院科研中心；中国科学院大连化学物理研究所-分离分析化学重点实验室
文章来源：Molecular Nutrition & Food Researchendocrinology
影响因子：4.323
目前越来越多的证据表明，脂质代谢紊乱可能与包括甲状腺在内的器官功能障碍的发病机制有关。但是对摄入过量的膳食脂肪是否会干扰甲状腺脂质谱，尚不清楚。本文通过对雄性 Sprague-Dawley 大鼠进行持续 18 周的研究，发现膳食脂肪的过量摄入会诱发甲状腺脂质谱和甲状腺功能减退，提示甲状腺功能障碍。这对了解甲状腺功能减退的发病机制提供新的思路。
关注「甲状腺书院」，后台回复「月旦评2.11」即可查看原文。
专家点评
“
意义：血脂代谢紊乱常常与甲状腺功能异常同时发生，但目前二者「因果」关系缺乏充分的验证。该研究首次关注了高脂饮食对甲状腺功能的影响，经 18 周的动物实验发现摄入过量的膳食脂肪会干扰甲状腺脂质谱，引起甲状腺摄碘能力下降，进而导致甲状腺功能减退。这为甲状腺功能减退与脂代谢紊乱的关系研究提供新的思路。
局限性：该研究通过相对简单的动物实验验证了脂代谢紊乱与甲状腺功能的关系，亟待进一步深入探讨脂代谢紊乱对甲状腺影响的可能机制。
点评专家：王曙
”
王卓颖教授说：在过去的这个月，最值得我们关注的研究是No.1：甲状腺髓样癌患者再手术与疾病相关死亡的危险因素这项研究，提示我们对甲状腺髓样癌要重视首次手术的彻底性，淋巴结清扫要相对积极。国内也可以进行类似的多中心研究，同时结合 CEA 和降钙素的检测，完善我国自己的甲状腺髓样癌诊疗指南。
专家简介
王卓颖，复旦大学附属肿瘤医院头颈外科主任医师、博士生导师。中国抗癌协会甲状腺专业委员会青委会副主任委员，中华医学会上海市普外科学会委员。
王曙，上海瑞金医院内分泌科，主任医师。擅长各类内分泌疾病、甲状腺疾病、骨质疏松、糖尿病等。
主要 SCI 来源：
Jama surgery
Clinical Gastroenterology and Hepatology
Journal of Internal Medicine
Cancer
British Journal of Surgery
Journal of clinical endocrinology and metabolism
Thyroid
European journal of endocrinology
Psychoneuroendocrinology
Surgery
Journal of Affective Disorders
Depress Anxiety
Endocrinology
Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports
Canadian journal of cardiology
Head and neck
Cancer Cytopathology
Histopathology
Cancer Research and Treatment
Clinical journal of pain
European Radiology
Cellular Physiology and Biochemistry
Endocrine-related cancer
Medicine
Radiology
主要中文杂志来源（排名不分先后）
中华内分泌代谢杂志
中国实用内科杂志
中国医院药学杂志
数理医药学杂志
中国医药指南
郑州大学学报
宁夏医学杂志
中华核医学与分子影像学杂志
中国实用外科杂志
中华外科杂志
中华内科杂志
中国老年学杂志
中国医药指南
实用医学杂志
中国生化药物杂志
中国医院用药评价与分析
河南医学研究
临床超声医学杂志
文章转载自甲状腺书院，更多甲状腺领域学术内容，请关注【甲状腺书院】公众号。