肺部小结节系列贴③关公战秦琼：手术及SBRT在早期肺癌的治疗比较
作者：郑于臻博士 广州医科大学附属肿瘤医院胸外科（微信号：zhengyuzhendyl）
来源：微信公众号“郑正有词”
随着医疗水平的进步及人们生活水平的提高，早期肺癌的检出率越来越高。作为标准的肺癌根治术，肺叶切除配合纵隔淋巴结清扫手术创伤大、风险高，近期陆续有研究指出，立体定向放疗技术（SBRT）可以在确保较小的创伤的情况下，实现与手术相近的控制率，甚至更好的总体生存率。那么在本期中，郑医生将和大家唠唠手术与SBRT的比较这个有意思的话题。
既然手段的不同导致完全公正的比较难以实现，我们就勉强称该种比较为“关公战秦琼”吧。
一、背景介绍。立体定向放射治疗技术（stereotactic body radiotherapy, SBRT）是一种基于4D-CT技术而开展的一种精准放疗技术，相比传统放疗技术而言，其可以兼顾治疗靶区的高剂量同时又能有效避免正常组织的不必要损伤，因此越来越多地应用于临床工作中。
在非小细胞肺癌治疗(NSCLC)中，已有学者指出，采用SBRT技术给予生物有效剂量>100Gy时，可获得高达90%的局部控制率。而精准治疗计划又能有效减少传统放疗后常见的大面积的放射性肺炎。肺叶切除配合纵隔淋巴结清扫依然是主流的治疗方案，具有可靠的疗效，但却往往带来了较大的手术创伤、较为受限的术后肺功能以及生活质量。基于SBRT较好的局部控制率，关于SBRT能否替代手术治疗成为一个很有意思的命题。
在2010年的<Journal of Clinical Oncology>发表了一项回顾性研究，纳入121名因身体原因无法接受标准肺癌根治术的临床I期NSCLC患者，其中63名接受了楔形切除（未予纵隔淋巴结清扫），而58名接受了SBRT。研究指出，相比楔形切除而言，接受SBRT的患者局部复发率更低（4% vs 20%，P=0.07）。
相比楔形切除，SBRT实现了相近的肿瘤特异生存时间（cancer-specific survival）。
基于此，作者提出，因为SBRT可以实现较好的局部控制率及较可靠的远期生存，对于不可接受手术治疗的早期非小细胞肺癌患者而言，开展SBRT是一个不错的选择。而这个观点也逐渐被主流医疗界接受。
二、SBRT能否成为可手术的I期非小细胞肺癌患者的首选治疗？作为一个新兴有效的局部治疗手段，关于SBRT替代手术作为早期非小细胞肺癌首选治疗的呼声越来越强烈，其中不得不提到的就是颇有争议的2015年发表在<Lancet Oncology>上的那项研究。
这是一项pool analysis，囊括了两项前瞻性III期临床研究数据（STARS & ROSEL），旨在比较SBRT和标准肺癌根治术在可手术的临床I期非小细胞肺癌的疗效。之所以要采用这种方式进行报道，是因为两项研究都遇到了入组速度太慢的问题最终不得不提前终止。
最终，该研究纳入58名临床I期非小细胞肺癌患者，其中接受SBRT的31名，而接受肺癌根治术的27名。
研究发现，两组患者的基础变量并无显著区别，却体现出了不一样的生存结局：
相比手术而言，接受SBRT的患者表现出更高的3年总生存（79% vs 88%，p=0.037），但两组患者的无疾病生存时间则无明显区别。（如下图）
进一步的亚组分析显示，两组患者在局部复发、区域复发及远处复发方面均无明显的疗效差异（如下图）。
基于以上结果，作者提出，既然SBRT能达到这么好的效果，那么应该可以将SBRT视为I期非小细胞肺癌的首选治疗，当然进一步的前瞻性研究的证实依然是必要的。
基于此“出类拔萃”的研究结果，学术界提出了一系列的质疑，并在后续开展了一系列的研究进行验证。
a 2015年<Annals of Thracic Surgery>
该研究纳入2003-2009年接受标准肺癌根治术/SBRT为首选治疗的临床I期NSCLC，总共517例，其中手术患者413例，而SBRT患者104例。通过比较发现，两组患者在Charlson指数及基础肺功能等多个基础变量方面存在显著差异，为了更合理的分析结果，作者进行了倾向性评分匹配（prosensity score match, PSM），获得了匹配过的41对患者。分别在两个群体中进行生存分析。
研究发现：
在总体患者中，手术带来了显著更好的总生存、肿瘤特异性生存、无复发生存、局部控制以及远处控制率；即便在配对的小样本群体中，也获得与之一致的结果。（如下图）
而进一步的多因素分析结果也证实了手术在延长生存减少复发方面的效果。
b 2015年的<Lung Cancer>
研究纳入2003-2012年间接受标准肺癌根治术或SBRT治疗的临床I期非小细胞肺癌患者，通过PSM匹配，获得了包括体力状态、肺功能等多个临床变量高度一致的研究群体总共146例，其中手术73例，SBRT 73例。
研究发现，两组患者在病情进展、远处控制及局部控制方面未体现出明显的疗效；
在总生存方面，虽然未达显著性差异（p=0.089），但手术患者在术后3年以后表现出了较好的生存趋势。（如下图）
c 2017年<Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery>
研究纳入2009-2014年间接受标准肺癌根治术或SBRT的临床I期非小细胞肺癌患者总共183例，其中手术127例，SBRT 56例。作者也进行了PSM匹配并获得了74例基础变量高度一致的患者群体进行比较分析。
研究显示，手术患者表现出了更好的总生存、肿瘤特异性生存及更长的无复发生存时间。（如下图）
多因素分析显示，不论在总体人群还是配对人群中，接受SBRT都是总生存及无疾病生存的独立不良预后因素。
SBRT作为一项新兴而有效的局部治疗手段，其在肺癌治疗中的意义已被多方面阐明，最大的证据就是其已被广泛接受作为不可手术的早期非小细胞肺癌的首选局部治疗手段。而目前关于其争议，主要集中在其是否足以替代标准手术治疗作为早期可手术切除的非小细胞肺癌的首选治疗。针对此，郑医生将从以下几个方面进行分别论述：
1. <Lancet Oncology>-pool analysis of 2 unfinished RCT
2015年的该项研究无疑是诱导争议的导火索，因此郑医生从该项研究开始谈。首先，郑医生认为，不能将其视为I级临床证据。最大的原因是，不论是STARS还是ROSEL，均未能实现当初拟定的入组计划；此外，两项研究入组标准、随访方法等多方面存在不一致的情况，更加增添了汇总分析的结果偏倚。
其次，该研究样本量较小。即便其囊括了两个研究的数据，其总体样本量仍仅仅58例，小于随后的任一项研究。
再者，两项研究的分析结果具有不一致性。尽管研究总体中可见SBRT相对于手术的延长总生存的优势，但是在不同研究中，该优势仅仅存在于STARS数据（n=36）（p=0.0067），而在ROSEL研究中（n=22），则并未达到显著性差异（p=0.78）。
最后，研究发现SBRT在不显著延长无疾病生存时间的基础上却显著延长了总生存。针对此略有自相矛盾的结果，作者的解释是“两种治疗方案对于肿瘤均具有可比的且可靠的控制率，总生存的差异源自受损的肺功能对生存的影响”。且不说两条生存曲线从一开始就分开，单就肺功能差异导致生存差异的说法，郑医生就心生疑惑，正如肺段切除术（3）——核心价值的探讨所言，人体具有较好的代偿功能，残肺可在术后的漫长生活中进行复张代偿，单肺叶切除并不足以对患者的生存质量造成显著影响，更不用说生存了。
因此，郑医生也认为，该研究结果并不足以证实SBRT优于手术这一猜想，其存在较多问题、较大偏倚，需要进一步的研究证实。
2. 三项回顾性研究支持肺癌根治术的优势
在随后三项回顾性研究中，均无一例外地采用了PSM这种方式来最大限度手术与SBRT患者的选择偏倚，并均发现手术可以获得更好的总生存，尽管有一项并未达到统计学意义（Lung Cancer, P=0.089）。但其仍然无法避免不同治疗方案之间的选择偏倚。
此外，尽管总体的样本量尚可（ATS达到500+），但经过PSM配对后，最终的样本量均不大（ATS, 82; Lung Cancer, 146; JTCS, 76），因此随着样本量的继续扩大，仍有可能出现不一致研究结果的可能性。
因此，尽管该三项研究采用了最佳的研究方案，且结果均高度一致，但仍需要进一步的前瞻性临床研究来规避选择偏倚导致的结果误差。
3. 何为标准的肺癌根治术？
目前，针对可手术的早期肺癌而言，肺癌根治术仍然为标准的治疗方案，其包括了肺叶切除和纵隔淋巴结清扫。
之所以采用肺叶切除，是因为既往有研究指出，肺部局部肿块的切除后在残肺组织中仍存在检出癌细胞的可能性（详见肺部小结节系列贴（2）： 手术切缘距离：你真的切够了么？）。
而之所以采用纵隔淋巴结清扫，是因为目前尚无一个可靠的治疗方案可以100%预测转移。即便对临床评估I期的肺癌而言，仍存在漏检的可能性，这个几率在2015-ATS的研究中为13.8%（57/413），而在2017-JCTS的研究中则高达18.9%，而且即便病理检测阴性的患者，仍存在隐性转移的可能性，最大的论据来自最新研究指出对N0的肺癌应清扫16枚淋巴结以上（详见JCO论著：非小细胞肺癌淋巴结清扫总数？很重要，但有争议）。
尽管目前关于是否应对纯GGO的外周小结节开展淋巴结清扫仍有争议，因为有数据证明此类患者几乎不会出现纵隔淋巴结转移。但是，除此类人群之外，开展纵隔淋巴结清扫几乎是责无旁贷的，仅仅在范围上是采用“系统性”还是“选择性”而已。（详见选择性纵隔淋巴结清扫在早期肺癌治疗中的临床应用）
在临床I期患者中，开展纵隔淋巴结清扫的最大意义是发现那些潜在的漏诊患者，从而获取最准确的分期，开展针对性的辅助治疗，从而提高这部分患者的预后。
4. SBRT的治疗现状。
作为放疗中的精准治疗，SBRT有其优势。但是，其仅仅对位在病灶，而忽略肺门乃至纵隔淋巴结。
既然肿瘤治疗的根治性是获得长期生存的前提条件，那么在理论上，SBRT能够实现与手术相近长期生存的前提应该是，所有接受SBRT的患者均无肺门乃至纵隔淋巴结转移，但是这个在目前的医疗水平是无法达到的。
在以上研究中，所有接受SBRT的I期NSCLC患者的最可能结局是，仅仅接受完SBRT就开始接受长期随访。而如果两组患者中的基本分布是一致的，那么就有至少10%的患者本应诊断为进展性NSCLC而未能接受辅助治疗，其更容易出现短期复发及生存期较短。
尽管<Lancet Oncology>作者指出，“对于这部分（指真实情况为N+却仅仅接受SBRT）的患者而言，尽管存在早期复发可能性，但可以等到复发以后再补做肺癌根治术，也可以达到与直接手术相近的生存率”。但是，在无临床证据提供的前提下，该说辞仅仅能作为“自圆其说”的一个“削足适履”的猜想而已。这种退而求其次的决策，也不符合医学伦理的要求。
从应用范围来说，在美国，即便是现在，也仅有19%的外周不足5cm的NSCLC以SBRT为首选治疗，其中既有硬件及技术门槛的问题，但也说明了SBRT临床证据不足的问题。
再苛刻一些，尽管有研究指出，SBRT在高剂量条件下可以实现较高的局部控制率，但无法获取病理的情况下，仅仅表现为CT上的“模糊炎症表现”就可认定为治愈否？而是否存在潜在肿瘤的情况？很遗憾，这些都无从确认……
四、专家简介。参考文献
1. Hof H, Muenter M, Oetzel D, et al. Stereotactic single-dose radiotherapy (radiosurgery) of early stage nonsmall-cell lung cancer (NSCLC). Cancer.2007;110: 148-55.
2. Grills IS, Mangona VS, Welsh R, et al. Outcomes after stereotactic lung radiotherapy or wedge resection for stage I non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol.2010;28: 928-35.
3. Jiwnani S, Karimundackal G and Pramesh CS. Stereotactic radiotherapy versus sublobar lung resection in medically unfit patients with early-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010;28: e569-70; author reply e71-2.
4. Senan S. Surgery versus stereotactic radiotherapy for patients with early-stage non-small cell lung cancer: more data from observational studies and growing clinical equipoise. Cancer. 2013;119: 2668-70.
5. Solda F, Lodge M, Ashley S, et al. Stereotactic radiotherapy (SABR) for the treatment of primary non-small cell lung cancer; systematic review and comparison with a surgical cohort. Radiother Oncol. 2013;109: 1-7.
6. Hamaji M, Chen F, Matsuo Y, et al. Video-assisted thoracoscopic lobectomy versus stereotactic radiotherapy for stage I lung cancer. Ann Thorac Surg. 2015;99: 1122-9.
7. Mokhles S, Verstegen N, Maat AP, et al. Comparison of clinical outcome of stage I non-small cell lung cancer treated surgically or with stereotactic radiotherapy: results from propensity score analysis. Lung Cancer. 2015;87: 283-9.
8. Verma V. Stereotactic Radiotherapy Versus Surgery for Early-Stage Operable Lung Cancer: More Questions Than Answers. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13: 1293-5.
9. Chang JY, Senan S, Smit EF and Roth JA. Stereotactic radiotherapy or surgery for early-stage non-small-cell lung cancer - Authors' reply. Lancet Oncol. 2016;17: e42-e3.
10. Katz MS and Husain ZA. Stereotactic radiotherapy or surgery for early-stage non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2016;17: e41-e2.
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