回首肺癌治疗十年巨变，共话精准医学2.0时代——肺癌规范化诊疗2.0会议纪实
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）靶向治疗是肺癌，尤其是携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗史上里程碑式的进步。TKI使得NSCLC率先进入精准医疗时代。更加可喜的是，近来以吉非替尼为代表的三种TKI药物进入国家医保乙类目录，使得TKI成为普通患者人人可及的治疗药物。近期，肺癌规范化诊疗2.0会议第一轮相继在长春、大连召开。国内肺癌领域多位专家到会，为基于TKI的肺癌精准治疗绘制了一幅壮美蓝图。
关于肺癌精准治疗的进展与思考
ASCO最新肺癌靶向治疗数据
来自台湾的陈崇裕教授回顾了美国临床肿瘤学会（ASCO）2017年会上针对EGFR突变的研究，强调这些工作体现了当前靶向治疗研究的大趋势，即更多选择，更多获益，更加关注全程管理。
其一，关注TKI在NSCLC术后辅助治疗中的应用。一项研究显示，吉非替尼辅助治疗或可成为可切除N1/N2 EGFR突变阳性NSCLC患者的推荐治疗方案，吉非替尼较长春瑞滨/顺铂（VP）方案的中位无进展生存期（PFS)显著延长（28.7对18.0个月），提示吉非替尼2年的辅助治疗合理安全。
其二，关注靶向T790M+NSCLC患者的奥希替尼。本次年会发表的AURA3Ⅲ期研究观察到奥希替尼在伴软脑膜转移的患者中取得了令人鼓舞的疗效，奥希替尼较化疗可显著延长患者的PFS（11.7个月对5.6 个月），中枢病灶客观缓解率更高（70% 对31%）。
其三，不同代TKI疗效的对比。ARCHER 1050研究首次比较了二代与一代TKI一线治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效，结果显示，二代TKI dacomitinib在改善患者PFS等方面优于吉非替尼，但腹泻、皮疹和黏膜炎发生率较高，治疗后患者报告的主要疾病相关症状改善情况与吉非替尼相当。
其四，TKI再挑战研究。有研究显示，吉非替尼再挑战或可成为一线吉非替尼治疗获益后进展、二线化疗后再次进展的EGFR突变NSCLC三线治疗的有效选择；T790M阴性患者更能从吉非替尼再挑战中获益。
EGFR突变NSCLC患者靶向治疗的精准管理
专家们指出，EGFR-TKI 在 EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位已经被IPASS等十项随机对照研究夯实。随着对TKI研究和理解的不断深入，TKI的临床应用日趋精准。
首先体现在，EGFR突变检测由最初的不推荐而成为中国临床肿瘤学会（CSCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）等权威指南的常规推荐，患者对TKI的选择必须基于EGFR突变检测这一前提。
第二，一线TKI选择更加精细。尽管既有研究提示不同的TKI 对一线EGFR突变阳性患者疗效相当，但长期治疗尚需考虑安全性问题，在这方面，吉非替尼脱颖而出，皮疹发生率明显低于厄洛替尼，严重不良事件发生率低于阿法替尼，与埃克替尼相比，则因半衰期长，仅需每次一次服药，大大增加了患者的服药依从性。
第三， TKI治疗进展后再次检测以指导后续精准治疗。已知约2/3的EGFR-TKI耐药进展的患者发生了 T790M突变，建议对耐药病例应二次活检并进行T790M检测（推荐ARSM方法），不能获取组织者可考虑ctDNA检测T790M。T790M阳性者可选择奥希替尼，阴性者建议化疗或进入临床研究。
关于中国EGFR突变阳性患者治疗选择的思考
在讨论环节，与会专家一致指出，在EGFR 突变中，最常见的外显子19缺失突变（19DEL）和外显子21点突变（21L858R）均为EGFR-TKI敏感性突变，20外显子的T790M突变与TKI获得性耐药有关。
亚裔人群和我国肺腺癌患者EGFR 基因敏感突变阳性率为40%~50%。对于中国患者来说，肺癌治疗应兼顾地区发展不平衡、药物和治疗措施的可及性以及肿瘤治疗的价值三方面。
Ⅳ期EGFR突变阳性NSCLC患者应首选以吉非替尼为代表的TKI靶向治疗，TKI耐药后患者检测T790M突变阳性者则推荐奥希替尼治疗。
一代TKI带来的十年巨变和未来愿景
回首肺癌精准治疗的十年巨变
在靶向治疗问世之前，肺癌治疗进展迟缓。对EGFR通路的研究催生了第一个TKI 吉非替尼的诞生，这个“神奇的药片”不仅带给广大患者生的奇迹，更重要的，人们首次发现了药物疗效与患者遗传背景间的关系。
经历了在不加选择人群中的挫折后，人们逐渐认识到，奇迹是有选择性的，亚裔、腺癌、不吸烟、女性是最早期吉非替尼“优势人群”的标签。
2009年9月3日，发表于《新英格兰医学杂志》的一项临床研究发出了振聋发聩的声音，在EGFR突变阳性患者中，吉非替尼完胜化疗，带来令人惊喜的生存数据。学界为这一成果欢呼不已，英国克里斯蒂医院Nick Thatcher撰文指出，“首次有一个药物在一线治疗的情况下优于化疗药物而又没有化疗药物的毒性。更令人激动的是，我们清楚地知道哪一类患者能从该药物中获益，医疗资源能更合理的分配，患者和医生对治疗效果更充满信心。”至此，肺癌治疗宛若涅[般] 重生，以吉非替尼等为引领，正式踏上了精准治疗之路。如今，TKI作为EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗的地位已经牢不可破，越来越显著的生存获益使其成为众多权威指南的宠儿。TKI的药物研发之路也进展非凡，TKI进入了三代同堂的盛世时期。
肺癌精准医学之路的开创离不开中国医生的辛勤付出。中国为多项重要的临床研究贡献了大量患者，同时，中国学者主导了IPASS研究等多项主要的临床试验。肺癌治疗的十年巨变，同样是中国学者在国际学术舞台风采绽放的十年。
吉非替尼进入医保对中国患者的重大意义
2017年2月12日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》公布。随着吉非替尼为代表的三个TKI药物进入国家医保乙类目录，肺癌靶向治疗相应的费用大幅下降，这使得精准医学的临床普遍应用成为可能，所有EGFR突变阳性晚期NSCLC患者都可能获得相应的靶向治疗。其中，吉非替尼的月治疗费用从进入医保前的14784元，大幅降至进入医保后的7074元，结合各地医保执行及慈善援助项目的调整，患者经济负担得到极大缓解，以河南省为例，患者月自付费用仅为1415元，仅占同期城镇居民每月可支配收入的70%，真正成为患者用得起的靶向药物。
在2017年国家癌症中心发布的中国最新癌症数据中，肺癌高居发病率、死亡率双率第一位。可见我国肺癌防治仍然任重道远。鉴于当前晚期患者仍占据较大的比重，结合我国EGFR敏感突变患者的高比例，作为EGFR突变阳性NSCLC一线治疗首选药物，吉非替尼在我国肺癌防治中的重要地位不言而喻。因此，吉非替尼进入医保，将极大惠及我国肺癌患者。
以吉非替尼为代表的EGFR TKI十年来早已成为EGFR突变NSCLC患者治疗的主力军。我们相信，随着对吉非替尼应用经验的积累和肺癌精准治疗研究的深入，加之吉非替尼等降价进入医保的保驾护航，我国肺癌治疗的精准之路必将越走越宽！（方睿）