独家报道！冯奉仪教授谈国家一类创新抗癌药的临床信息

随着国家政策上对创新药的日益倾斜，以及国内药企在研发上的长期积累和投入的加强。国产创新药在全球市场的话语权确实在逐步提高，也一次次地刷新国人的认知。国产1.1类创新药喜滴克的四期临床及MDS适应症的注册研究目前正在进行中。肿瘤资讯有幸采访到肿瘤领域的资深专家冯奉仪教授、喜滴克药物早期临床的主要PI，为我们讲述其Ⅰ- Ⅲ期临床研究的情况。

冯奉仪主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院主任、博士生导师；

国家新药评审专家；

国家和卫生部抗癌药临床药理基地负责人；

中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员；

癌症康复与姑息治疗专业委员会委员；

肿瘤资讯：冯教授，作为喜滴克Ⅰ- Ⅲ期临床研究的主要PI，请您与我们分享一下这个药物Ⅰ- Ⅲ期临床的相关情况，比如都入组了哪些癌肿的患者，结果怎样呢？

喜滴克最早是由中国台湾和中国大陆的专家联合研发的，现为国家1类新药。作为喜滴克的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床研究的主要研究者，我们从2000年入组第一例病人到2002年完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期入组，研究进展极为顺利，入组速度很快（参与临床研究的医生对这个药认可度很高）。后来由于政治或者厂家变迁等多种因素，导致现在很多年轻医生对这个药物并不是很了解。如今，我听到喜滴克在骨髓增生异常综合征（MDS）方面也有了新的研究进展，深感欣慰。

Ⅰ期、Ⅱ期临床试验都是单药使用喜滴克。Ⅰ期研究主要是剂量爬坡、研究其不良反应；Ⅱ期研究主要是观察疗效，单药使用喜滴克在乳腺癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤等中确实有效，有很多病人出现疾病部分缓解。但是，单独使用喜滴克的整体疗效并不是很理想，因为从喜滴克的作用机理来看，它并不是杀灭肿瘤细胞，而是去除肿瘤异常的甲基化、诱导肿瘤细胞凋亡，使其重新分化。当时我提出这个药是否可在血液系统做些研究，但是由于当时厂家等因素，我们先做了喜滴克在实体肿瘤中的研究。Ⅱ期研究发现，喜滴克对乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、脑胶质瘤等均有一定的效果；但是总体上，单用喜滴克的效率并不高。

考虑到喜滴克的安全性很好，在Ⅲ期临床时，我们采用了喜滴克联合化疗和单用化疗的随机对照研究。Ⅲ期临床研究发现：第一，喜滴克联合化疗组的总体缓解率明显优于单用化疗组，且有统计学差异（当时的临床研究的主要研究终点是缓解率，我们后来也有补充总体生存（OS）的数据）；第二，化疗方案增加喜滴克联用之后，副作用、尤其是化疗的骨髓抑制和消化道毒副作用等，并没有增加、反而有所降低；第三，喜滴克联合化疗组中，复治病人的缓解率并不明显低于初治病人。

肿瘤资讯：喜滴克前三期临床实验中入组了乳腺癌、肺癌、肝癌、胶质瘤等病人，取得的适应症为乳腺癌和非小细胞肺癌，目前没有取得肝癌和胶质瘤的适应症，您能讲一下这个情况吗？

Ⅱ期临床研究中，我们已经证实喜滴克治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、脑胶质瘤都是有疗效的。但在Ⅲ期临床时，考虑脑胶质瘤发病率较低、入组困难，我们入组了三种发生率较高的恶性肿瘤患者，即乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌。最后国家食品药品监督局（CFDA）批准了喜滴克在乳腺癌和非小细胞肺癌中与化疗联合使用的适应症。在乳腺癌和非小细胞肺癌中，喜滴克联合化疗比单用化疗方案明显提高了客观缓解率、改善了患者的生活质量。在当时，生活质量的评价不是简单地依靠KPS或者ECOG身体状态评分，而是应用了欧洲癌症病人的生活共性评价表和肺癌、肺腺癌特异量表（肝癌没有特异量表）。所以，每位病人的生活质量量表信息极为详细。结果分析显示，与单纯化疗相比，喜滴克联合化疗能够显著改善患者的生活质量，比如提高食欲、减轻疼痛、主观感受等方面。我们现在对肿瘤患者生活质量的提高更重视了，喜滴克能够提高肿瘤患者的生活质量、减轻痛苦、让其更好的带瘤生存，这是肿瘤治疗的极大进步。

CFDA当时之所以没有批准肝癌适应症，与我们当时的临床试验设计有关。因为肝癌介入的专家坚决不同意不做肝癌介入治疗，因此导致肝癌临床试验的设计较为复杂。肝癌入组患者的治疗方案包括了化疗、介入治疗、介入栓塞等等。CFDA认为肝癌研究的对照组设计不严谨。所以，虽然我们看到了喜滴克在肝癌中的疗效，但是CFDA最终并未批准其在肝癌中的适应症。

肿瘤资讯：请您分享一下喜滴克在临床实际中的应用经验？应该怎样选择合适的患者呢？

喜滴克是根据临床试验的结果、获批应用于与化疗的联合使用。临床试验是有严格入排标准的，包括年龄、肝肾功能等。但在真实世界中，很多病人是无法完全满足临床试验的要求的，比如年龄过大、肝肾功能有轻度损害等。当时临床医生给一些无法接受化疗的患者单用喜滴克，比如年龄过大、身体耐受性差、血象不好的患者等，发现患者生活质量有了明显改善，有些本来无法耐受化疗的病人也能够耐受化疗了。由此可以看到，喜滴克在提高药物安全性、改善患者生活质量方面有很大的作用。

针对喜滴克针对哪一类病人更为有效，我认为目前还需要更多的基础研究和转化性研究，寻找其生物标志物。

肿瘤资讯：根据您丰富的临床使用经验，请您总结一下喜滴克有哪些特点呢？另外，您怎样看待它的应用前景呢？

我们在研究的过程中发现喜滴克有这样几个特点：第一，喜滴克的安全性高、副作用很少、病人的耐受性很好，没有常见的对肝、肾、骨髓等的毒副作用。第二，它能够极大地改善晚期肿瘤患者的生活质量。第三，喜滴克联合化疗使用中，复治病人的缓解率并不明显低于初治病人。当时的临床研究一线、二线治疗的病人均有入组。一般来说，化疗后复发病人接受二线治疗的疗效肯定比初治病人的疗效更差。但喜滴克并不存在这个问题。这在当时的是无法解释的。

在当前靶向治疗、免疫治疗、生物治疗等取得巨大进步，特别是精准治疗被广泛提及的大背景下，再次回顾喜滴克的研究，我们不禁提问：针对同一疾病，到底是哪一亚型能够从特定治疗方案中获益？我们是否能够找到其中的生物标记物、精准鉴别适应人群？正如目前非常热点的抗PD-1、PDL1等免疫治疗，如果对接受治疗的患者不加选择，那么药物有效率也较低，约20%多；但通过探讨PDL1的表达、微卫星灶的不稳定性、肿瘤突变负荷、肿瘤免疫细胞浸润等方面来鉴别最佳适用人群，可以大大提高有效率。虽然目前尚无定论，但这一问题非常值得深入探讨：既然肿瘤是由细胞异常甲基化所引起的，那么我们是否能够在临床上筛选出肿瘤甲基化水平高的病人、从而增加患者的应答率呢？我想这是日后肿瘤基础研究和临床转化研究需要着重进行的工作。

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