《柳叶刀》：类风湿关节炎，停用激素是否一本万利？

停用激素并非一本万利！
激素减停是多学科共同面对的医学难题。国内外类风湿关节炎诊疗指南都常建议尽可能缩短激素疗程、减低激素使用剂量。尽管如此，在临床实践中，仍有约三分之二的类风湿关节炎患者接受超过半年的激素治疗，病情缓解后仍需低剂量激素维持治疗者并不少见。

对于长期使用糖皮质激素的患者，停用激素往往着眼于远期副作用的顾虑。可是停用激素并非一本万利：减停激素后是否会增加疾病活动的风险，让前期治疗功亏一篑？减停药过程的不良事件是否在可接受范围内？千辛万苦停用激素，激素对骨密度的负向影响是否会停止？停用激素的成功率有多高？

然而目前尚缺乏系统的口服糖皮质激素减量的指引。在接受生物治疗并获得疾病控制的类风湿关节炎患者中，更没有针对低剂量强的松减停的与低剂量强的松维持方案的大型双盲、随机、安慰剂对照试验。

近日《柳叶刀》发表的一项大型研究回答了这个问题。这项名为类风湿关节炎激素减停试验（SEMIRA）是一个严格的双盲、随机设计的国际多中心试验，在法国、德国、意大利、俄罗斯、塞尔维亚和突尼斯共6个国家的39个中心进行。旨在研究正在接受生物治疗并获得疾病控制的类风湿关节炎患者中，激素低剂量维持和激素逐渐减少至停用策略带来的不同结果。

图1：在《柳叶刀》上发表的研究

研究方法：在2015年10月21日至2017年6月9日期间，421名患者接受了筛查，259名患者被纳入试验（200名（77%）女性和59名（23%）男性）。患者被1:1随机分配为2组，要么接受强的松5mg/天，持续24周治疗，要么在第16周开始逐渐减少强的松直至每天0mg。在整个24周的研究中，所有患者都接受了托珠单抗（每周皮下注射162mg，或每4周静脉注射8mg/kg），无论是否给予稳定剂量的csDMARDs。共有226例（87%）患者完成了24周的治疗。

图2：实验的研究方法
1和激素减停组相比，激素低剂量维持组在控制疾病活动方面表现更好

从入组到试验第24周期间，激素减停组的DAS28-ESR的估计平均变化为0.54（95%CI：0.35~0.73），而连续使用强的松组为-0.08（95%CI：-0.27~0.12），差异为0.61（95%CI：0.35~0.88）；p<0.0001，在所有接受持续强的松方案的患者中，疾病控制均优于激素减停组。

另外，一项包括31名类风湿关节炎患者的单中心随机安慰剂对照减停激素试验也得出了相似的结果。另一项对58例类风湿关节炎患者进行的单中心开放性标签研究也表明，长期维持低剂量强的松方案可获得更好的临床结果，且对骨密度无明显负面影响。

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和激素减停组相比，激素低剂量维持组治疗成功率更高，三分之二的患者能够成功减停激素

我们把24周时病情活动度低，24周内无疾病活动，无肾上腺功能不全的患者定义为治疗成功。值得注意的是，本研究中使用的疾病活动的定义比风湿临床试验（OMERACT）的定义更严格（本研究疾病活动的定义为DAS28-ESR比基线增加0.6以上或者DAS28-ESR增加超过3.2）。研究表明，持续低剂量用药组有99例患者治疗成功（77%），而激素逐渐减停组为85例（65%）。也就是说，逐渐减量到零激素，约三分之二的患者能够成功减停激素，但也可能会导致12%的患者病情再活动。

和激素减停组相比，激素低剂量维持组不良事件更少，安全性更佳

激素减停组中，131例患者中有80例（61%）报告了因治疗引起的不良事件，而在激素低剂量维持组128例患者中，有64例（50%）出现了因治疗引起的不良事件。在激素减停组和激素低剂量维持组分别有31例（24%）和19例（15%）患者报告了与托珠单抗相关的不良事件。在所有因治疗引起的不良事件中，最常报告的是鼻咽炎（在激素减停组有13例，而在激素低剂量维持组中有9例），丙氨酸转氨酶升高（9例 vs 3例），天冬氨酸转氨酶升高（9例 vs 2例），关节痛（8例 vs 2例）和腹泻（7例 vs 5例）。严重不良事件在激素减停组出现了7例（5%），持续强的松组出现了4例（3%）。无患者出现症状性肾上腺功能不全。

图3：实验的研究结果
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逐渐停用激素之后，激素对骨密度的负向影响是否有改善？

对骨和软骨转换标志物分析表明，糖皮质激素的减停导致骨重建增加，并有向合成代谢增加和软骨降解减少的趋势。

然而在这项为期6个月的试验没有测量骨密度，在停用糖皮质激素治疗后，患者从骨折高风险中恢复需要至少一年时间。该研究结果只是提供了一种机制性见解，还需要进一步的研究来评估对骨量的长期影响。

总结

在这项试验中，激素低剂量维持对维持24周的低疾病活动性的价值是显而易见的。然而，该研究结果仅仅提供6个月之内的低剂量激素维持和减停信息，长期获益还需更长的观察。

事实上，约三分之二（65%）的患者可以成功停用激素，这一事实为激素减停的决策提供了背景支持，尤其是在临床需要减少糖皮质激素或对糖皮质激素的长期副作用产生担忧时，大多数关节炎活动发生在每天服用1mg或0mg强的松的患者中。另外，还应该考虑到参与本试验的患者患有9.2年（SD 7.7）的类风湿关节炎，并且大多数患者以前接受过csDMARDs治疗，这表明他们代表的是难治性患者，他们可能难以耐受逐渐减少的方案。

既往类风湿关节炎患者的横断面分析表明，48%接受低剂量（每天5mg）强的松的患者存在肾上腺反应不足。在本研究中，无患者在减药过程中出现症状性肾上腺功能不全，但在决策减停过程中，应向患者提供有关监测和预防的信息。

总之，在决定激素减停时，应充分考虑上述因素，权衡停药风险和收益，由风湿科专家和患者共同决策。

郭强 教授

综合起来，这些发现提供了令人信服的证据，证明在RA经生物制剂治疗获得低疾病活动性患者中，继续低剂量服用一段时间泼尼松是相对安全的选择，与减停泼尼松相比，这种选择可以提升DMARDs的效果。虽然该研究在为期6月的研究时段中没有显示令人担忧的安全信号，但研究持续时间短，无法评估6月之后继续使用泼尼松的长期不利影响。

这项研究有一定的局限性。

首先，区分RA发作的症状和轻度肾上腺功能不全的迹象在临床上具有挑战性，因为这两种现象可能随着恶化而显现疲劳，关节疼痛，早晨僵硬。可以想象，一些RA患者实际上正经历着肾上腺功能不全的症状。如果没有肾上腺激素刺激测试，我们不可能知道两组患者在研究期间是否出现肾上腺功能不全。

其次，在泼尼松减停组中采用其他灵活的个体化减药方案也可能产生更好的结果，甚至与泼尼松5mg维持组相当。例如，在一些患者，特别是那些以前接受了较多糖皮质激素的患者中，可能需要更迅速的减停策略；又如，每天3mg维持可能感觉更好；或者选择每 4 周减少0.5mg这样的小剂量会更好。

再次，该研究没有提供先前糖皮质激素累积使用的数据，而这会明显影响患者减停泼尼松的过程和成功率。

此外，该研究的结论也不能被简单推广到RA未达低疾病活动性，尤其是接受csDMARD治疗的患者中。在RA疾病活动性仍明显时，泼尼松5mg维持能否取得疗效并于6月后成功实现停药依旧不明，当不能取得疗效而增加泼尼松剂量例如每天10mg是否依旧安全如此也未可知。

在生活和日常功能受到明显影响的RA患者中，减停糖皮质激素的过程是一种高度个人化的体验，可能无法归纳到单一算法中。然而，本研究的结果提供了实质性证据，再次证明EULAR近十年推荐在6月时限内联合泼尼松治疗RA的安全性和有效性。今后我们还需要进一步的研究来评价RA患者持续低剂量泼尼松治疗的长期获益和风险。

郭强教授

参考文献：

[1]Burmester GR, et al., (2020). Continuing versus tapering glucocorticoids after achievement of low disease activity or remission in rheumatoid arthritis (SEMIRA): a double-blind, multicentre, randomised controlled trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S1040-6736(20)30636-X

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