培塞利珠单抗：类风湿关节炎患者用药新选择
培塞利珠单抗为有妊娠和哺乳需求的育龄期女性RA患者提供了一种新的用药选择。
类风湿关节炎（RA）患者张女士去风湿免疫科，咨询自己在孕期该如何用药时，医生推荐她很多选择，其中包含有生物制剂等。她很疑惑，生物制剂到底是什么？孕期使用会影响宝宝健康吗？有没有什么副作用？
带着一连串的疑问，今天我们来简单介绍一下生物制剂，以及其在妊娠期的使用。
生物制剂
生物制剂，是抑制关键细胞因子的靶向治疗药物，可选择性针对免疫反应中某一致病因素进行靶向治疗。目前，应用较为广泛的是肿瘤坏死因子抑制剂（TNF-α抑制剂），包括受体融合蛋白（依那西普）和阿达木单抗、英夫利昔单抗、培塞利珠单抗等。“坏细胞因子”--肿瘤坏死因子（TNF-α）
在RA的发病机制中，细胞因子是引起关节炎症及损伤的重要介质，其中TNF-α起主导作用，在关节腔中参与炎症反应和异常免疫应答，可作用于多种细胞促进炎症反应、血管翳生成、骨的破坏。故抑制TNF-α对控制RA的病情和改善预后是非常重要的[1]。
孕期TNF-α抑制剂的使用
很多育龄期的RA患者，都会像张女士那样对孕期使用药物控制病情，尤其是生物制剂的使用存在疑虑。根据欧洲抗风湿病联盟指南和英国风湿病学指南，TNF-α抑制剂可用于控制孕期疾病活动度，阿达木单抗和英夫利昔单抗由于胎盘转运不建议在孕晚期使用，依那西普建议使用至孕龄30到32周，培塞利珠单抗可妊娠期全程使用[2,3]。2020年美国风湿病学会风湿病患者生殖健康管理指南也指出：在孕前和孕期使用TNF-α时，强烈推荐培塞利珠单抗[2]。我们来了解一下妊娠期母体到胎儿的“胎盘转移”是如何发生的。人体内有5类免疫球蛋白抗体（即Ig），其中IgG是唯一可大量穿越人体胎盘的抗体。IgG抗体分子结构中有个称作“Fc区”的部分，可以与新生儿Fc受体(FcRn)结合，主动转移穿过胎盘。也就是说，没有Fc结构，就无法结合FcRn，自然也就不会穿过胎盘了。单抗类的TNF-α抑制剂，如阿达木单抗和英夫利昔单抗，在结构上包含 IgG Fc段，在妊娠期间会发生胎盘转运，导致药物从母体转移至胎儿体内[4]。然而，几乎不通过胎盘的TNF-α抑制剂也是存在的，培塞利珠单抗是一种由欧洲生物制药公司优时比（UCB）公司研发的无Fc片段的人源化抗TNF-α单克隆抗体。它独特的不包含Fc片段且经聚乙二醇化修饰的分子结构，使其与其他TNF-α抑制剂不同，它不诱导抗体介导的细胞毒作用及补体依赖性细胞毒作用。而且，结构中缺少“Fc片段”，这决定了培塞利珠单抗胎盘转移量极小，近乎不存在。 那么，培塞利珠单抗的有效性和安全性如何呢？与传统药物甲氨蝶呤相比，培塞利珠单抗与甲氨蝶呤联合用药能迅速改善RA患者的疼痛、疾病活动度和身体功能[5]。在一项随机、安慰剂对照、双盲临床试验RAI（RAPID 1）中，纳入982例RA患者并随机分为接受传统一线药物甲氨蝶呤单药治疗组和培塞利珠单抗与甲氨蝶呤联合用药组。结果显示，在治疗的第1周，联合用药组中49.7%患者疼痛减轻、42.9%患者身体功能恢复，而安慰剂组患者疼痛减轻和身体功能恢复的比例只有29.2%和24.6%[6]。持久改善
在临床试验RAI和开放性扩展研究中，培塞利珠单抗联合甲氨蝶呤联合用药的长期疗效可达5年之久。研究显示，达到美国风湿病学会20/50/70缓解标准的RA患者比例在5年内保持稳定，在256周时，达到美国风湿病学会20缓解标准的患者为59.0%[7]。
有效延缓RA放射学进展
与传统一线药物甲氨蝶呤单药治疗相比，培塞利珠单抗与甲氨蝶呤联合用药能有效抑制骨侵蚀和关节间隙变窄的进展[8]。在临床试验RAI中，纳入982例RA患者并随机分为接受传统一线药物甲氨蝶呤单药组和培塞利珠单抗与甲氨蝶呤联合用药组。研究显示，在治疗第52周时，培塞利珠单抗（400mg）与甲氨蝶呤联合用药组中患者较基线改变的mTTS（改良的Sharp总评分mTTS）为0.2，安慰剂组为2.8，两者有明显差异（P<0.001）。对一般RA人群而言，使用培塞利珠单抗是安全的。Keystone等人曾对982例RA患者进行对比，甲氨蝶呤单药组（199例）中RA患者出现严重不良事件和严重感染的发生率为12.0%和2.2%，而培塞利珠单抗与甲氨蝶呤联用组（392例）患者中出现严重不良事件和严重感染的发生率为14.8%和5.3%[8]。培塞利珠单抗联合甲氨蝶呤用药组RA患者中大多数不良事件均为轻度或中度，且与甲氨蝶呤组相似。孕期安全性
前面我们提到，培塞利珠单抗与其他TNF-α抑制剂的不同之处在于，结构中缺少“Fc片段”，几乎不会发生胎盘转移。那真实情况如何呢？有没有循证医学的数据支撑呢？CRIB研究是UCB公司发起的针对妊娠患者这一特殊人群开展的药代动力学研究。在该研究中，对16例孕期使用培塞利珠单抗的女性，分别在分娩时、产后第4周、产后第8周对婴儿体内的培塞利珠单抗浓度进行监测。结果显示，在14份婴儿血样中，出生时13份未检测到培塞利珠单抗，第4周和第8周时所有样本均未检测到该药物，所以培塞利珠单抗从母体到婴儿的转移量极少，几乎不发生胎盘转移[9]。
此外，通过分析UCB公司药物安全数据库发现，培塞利珠单抗用药患者妊娠结局良好。Clowse等人曾对538个孕期接受培塞利珠单抗治疗的妊娠结局进行报道：活产率85.3%，总流产率13.7%，处于欧洲正常人群的流产率10%-15%之间。这些数据表明孕妇使用培塞利珠单抗的活产率、流产率与正常人群无显著差异[10]。哺乳期安全性
在一项临床研究中，对17例哺乳期使用培塞利珠单抗的RA患者进行母乳检测。研究结果观察到了微量的培塞利珠单抗从血浆转运到乳汁。在137份样本中，77份未检测到培塞利珠单抗，52份测得极低含量的培塞利珠单抗（＜0.064μg/ml），8份测得较低含量的培塞利珠单抗（＜0.096μg/ml）。此外，培塞利珠单抗的中位相对婴儿剂量（RID）为0.15%，而RID <10% 被认为不太可能引起临床上的担忧，较为安全。因此，可以在哺乳期间接受培塞利珠单抗治疗[11,12]。
综上所述，培塞利珠单抗可有效治疗RA，且安全性尚可。因其独特的分子结构和临床试验数据，培塞利珠单抗为有妊娠和哺乳需求的育龄期女性RA患者提供了一种新的用药选择。
参考文献：