回顾历史，展望未来：类风湿关节炎治疗前路究竟在何方？
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类风湿关节炎患者治疗需求仍未得到满足，JAK抑制剂引导类风湿关节炎治疗走入新时代。
Orrin M. Troum，M.D.，F.A.C.R
南加州大学凯克医学中心教授，国际风湿病肌骨影像学会创始人、主席，国际磁共振成像实验室认证委员会董事会成员，国际骨关节炎研究学会、国际临床密度测定学会委员。
曾任美国风湿病学会组委会联合主席、美国最佳医师、美国关节炎基金会董事会成员、医学和科学委员会成员、倡导和公共政策委员会成员、南加州风湿病学会主席。
类风湿关节炎是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，无法根治，类风湿关节炎的致残率高、疾病负担重，被称为“不死的癌症”。
类风湿关节炎患者如果得不到早期诊断和及时、规范的治疗，70%的类风湿关节炎患者在患病 2 年内会出现关节侵蚀破坏，5-10 年的致残率高达 60%，发病 30 年的致残率将高达 90%。
日前，在中华医学会风湿病学年会（CRA）上，南加州大学凯克医学院临床医学教授Orrin M. Troum发表了题为《展望未来：类风湿关节炎的诊断、治疗和研究》的演讲。
演讲中，Troum教授梳理了类风湿关节炎治疗策略的演变史，总结了目前临床上未能满足其治疗需求，并为观众介绍了未来类风湿关节炎治疗的发展前景。
类风湿关节炎患者治疗需求仍未得到满足
在类风湿关节炎搏斗的漫长战役中，人类的第一次“阶段性胜利”可追溯到1941年。当时梅奥诊所的两位科学家Philip Hench和Edward Kendall共同研发出一种被称之为“化合物E”（17-羟-11-脱氢皮质酮，即可的松）的药物，用以治疗类风湿关节炎。
1948年，化合物E第一次用于治疗难治性类风湿关节炎患者，用药第3天，患者病情即得到了显著的改善。
而后的四十年间，以甲氨蝶呤为代表的多种改善病情的抗风湿药物（DMARDs）相继研发并用于临床实践，在类风湿关节炎治疗史上树立起了一座又一座里程碑。
二十世纪八十年代，免疫学研究迅猛发展，肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂依那西普应用于类风湿关节炎治疗，宣告类风湿关节炎治疗进入新时代。
生物类DMARDs（bDMARDs）具有相似的短期疗效，可使部分患者达到临床改善、功能改善与疾病进展的影像学抑制，但bDMARDs需要与甲氨蝶呤联合使用才能达到理想的疗效，单药治疗的疗效并不优于甲氨蝶呤。
目前的bDMARDs仅针对复杂调控网络中的单个细胞因子，目前仍未发现任何一种单一bDMARDs可对所有患者都起效。此外，bDMARDs需要注射或输液，频繁的注射可能为患者带来不便与痛苦。
图1 常用bDMARDs作用机制
目前在临床上，仍有许多患者的治疗需求并未得到满足。虽然甲氨蝶呤仍是类风湿关节炎治疗的基础药物，但存在着许多患者对甲氨蝶呤 作为单一治疗或与DMARDs联合治疗时的应答不足或不耐受的现象。
患者接受bDMARDs治疗后，仍常因药物无效或耐受性差而导致停药。给药途径也是与患者治疗体验直接相关的一大因素。调查显示，79%的类风湿关节炎患者更喜欢口服药片而不是注射药物或输液。
Troum教授认为，类风湿关节炎的治疗目标应达到如下三个目标：
他指出，早期积极治疗可显著影响患者长期预后，预防不可逆转的疾病进展。
图2 早起积极治疗的获益 RA=类风湿关节炎
JAK抑制剂引导类风湿关节炎治疗走入新时代
如何才能满足类风湿关节炎患者的临床需求，最大程度地改善其生活质量？研究者多年探索后，沿着另一种创新思路寻找到了新的治疗靶点：JAK/STAT通路。
图3 JAK/STAT通路
JAK激酶为一种细胞内非受体酪氨酸激酶家族，共包括四种激酶：Jak1、 Jak2、Jak3、Tyk2。
JAK/STAT信号通路是重要的细胞因子信号转导通路之一，当细胞因子与细胞表面的受体结合后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体磷酸化，并产生出可结合信号转导和转录激活（STAT）蛋白的反应位点，STAT通过 JAKs磷酸化后，由磷酸酪氨酸介导STAT二聚化，激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，此途径即JAK/STAT信号通路。
阻断JAK通路可阻断复杂调控网络中多种关键细胞因子。
图4 需要利用JAK通路的细胞因子
是促炎性细胞因子的重要组成部分
2012年，JAK抑制剂托法替布正式上市，成为对抗类风湿关节炎的新一代利器。
ORAL Sync研究、ORAL Standard研究、ORAL Scan研究、ORAL Step研究等多项临床研究证实，托法替布联合治疗方案可显著缓解类风湿关节炎患者的症状和体征。
图5 托法替布联合治疗方案
可显著缓解类风湿关节炎患者的症状和体征
除类风湿关节炎外，随着近来临床研究证据的增加，JAK抑制剂的应用范围也在逐步扩大，有望将来在银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、特应性皮炎等多种免疫疾病的治疗中发挥作用。
图6 多种JAK抑制剂的临床应用
在JAK抑制剂的研发上，辉瑞公司一直走在行业前沿，以托法替布为代表的多种JAK抑制剂产品在市场上均有优秀表现，引导下一代JAK抑制剂的研发，带领风湿免疫性疾病治疗走入崭新时代。